文字内容审核：陈倩

*内容合作、转发或商业合作请邮件联系：yyin@wiley.com

原文题目：Opioid analgesics for nociceptive cancer pain: A comprehensive review

原文链接：https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21823

疼痛是癌症患者最为困扰的症状之一，阿片类镇痛药被视为癌痛管理的主要手段。此综述中，作者评估了阿片类镇痛药与安慰剂、其他阿片类药物、非阿片类镇痛药以及非药物治疗在治疗背景性癌痛（即静息状态下的持续性和相对恒定的疼痛）和突破性癌痛（即在背景性疼痛已稳定且得到充分控制的情况下出现的短暂性疼痛加剧）方面的疗效和毒性。

研究发现，针对背景性癌痛的安慰剂对照试验相对匮乏，但有中等到低确定性的证据表明，他喷他多或可待因可能比安慰剂更有效。对于中度至重度背景性癌痛，非甾体抗炎药（包括阿司匹林、吡罗昔康、双氯芬酸、酮洛芬）以及抗抑郁药伊米帕明的疗效可能至少与阿片类药物相当。在突破性癌痛的治疗中，口腔黏膜、颊部、舌下或鼻内给药的芬太尼制剂被证实比安慰剂更有效，但也更容易引起毒性反应，如便秘和恶心。尽管吗啡在全球范围内被推荐用于癌痛治疗，但其效果通常并不优于其他阿片类药物，毒性特征也无明显优势。然而，由于所评估的研究人群存在异质性，因此研究结果的解读变得复杂。鉴于相关研究的质量和数量有限，更非常有必要重新评估阿片类药物在癌痛患者中的临床应用价值，特别是对于非临终患者，重点探讨阿片类药物对这些患者免疫系统功能和生活质量的影响。

阿片类镇痛药是治疗癌痛最常用的药物，并且被纳入国际指南，作为背景性癌痛和突破性癌痛的推荐治疗方法。阿片类镇痛药通过作用于中枢神经系统及外周的阿片受体（delta [OP1]、kappa [OP2]或mu [OP3]）包括但不限于输精管、膝关节、心脏、胃肠道和免疫系统中的位点。根据它们在这些受体上的作用，阿片类镇痛药可分为激动剂（与阿片受体相互作用以产生最大镇痛效果）、拮抗剂（与阿片受体结合但不产生镇痛效果，同时阻断其他激动剂与该受体结合）或部分激动剂（与阿片受体结合，不论给药剂量多少都仅产生部分反应）。它们通过调节突触前和突触后水平的疼痛通路来产生镇痛效果。在突触前，它们通过阻断伤害性感觉传入神经元的钙通道，抑制与伤害感受相关的神经递质（如谷氨酸和P物质）的释放。它们的突触后作用则是通过打开钾离子通道，使细胞膜超极化，从而抑制电活动（通过增加产生伤害性感觉传导所需的动作电位）。

如何有效且安全地管理疼痛是优化癌症患者生活质量的关键策略。此综述中总结了有关阿片类镇痛药在治疗背景性或突破性伤害性癌痛方面的疗效和毒性的证据，以及这些药物与其他疗法（包括大麻素类、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非甾体抗炎药、抗惊厥药和抗抑郁药）的比较。除此之外，还探讨了阿片类镇痛药的免疫调节作用及其对癌症患者使用阿片类药物的影响，还包括影响阿片类药物反应变异性及其临床使用的因素，如药物基因组学和剂量考量，尤其是对肾功能或肝功能受损患者的影响。我们还列出了成人癌痛管理的主要指南建议、癌痛的患病率、阿片类药物用于癌痛的使用率、阿片类药物耐受的风险因素、非阿片类药物作为阿片类药物辅助治疗的疗效，以及减轻癌痛患者阿片类药物诱发毒性的策略。最后，还概述了当前研究中的不足，并讨论了未来研究的具体方向，以及如何在全球范围内优化癌痛管理。

癌痛的患病率

癌痛的患病率评估值各不相同，可能取决于疼痛的主要部位、疼痛类型（如突破性疼痛与背景性疼痛）、癌症类型以及癌症的阶段（局部晚期、区域性或转移性）。一项包含122项报告的研究发现，晚期、转移性或终末期癌症患者的疼痛患病率较高（66%）；在接受抗癌治疗期间为55%；在治愈性治疗后为39%。超过三分之一的受访者曾经历中度至重度的癌症相关疼痛。此外，胰腺癌（72%–85%）、头颈癌（67%–91%）、泌尿生殖系统癌（58%–90%）、肺/支气管肿瘤（44%–67%）、胃肠道癌（44%–74%）、乳腺癌（40%–89%）和子宫癌（30%–90%）患者的疼痛患病率较高。在另一项包含13个欧洲国家的观察性研究中，超过40%的癌症患者报告有突破性疼痛。此外，晚期癌症患者在疾病的各个阶段（积极治疗阶段、转移性疾病期间和/或癌症治愈后）常常经历疼痛。

使用阿片类镇痛药管理成人癌痛的国际指南。

各种阿片类镇痛药物治疗轻度到重度背景性癌痛的安慰剂对照试验证据总结。

对突破性癌痛（通常每天最多发作四次）比安慰剂更有效的治疗方案。

几个世纪以来，阿片类药物治疗癌痛一直被认为是必要的实践，但在癌症病人中测试这些药物的疗效存在复杂性，特别是在临终关怀中。解读已发表的数据具有挑战性，因为研究往往没有区分癌痛的类型和阶段。通常，研究对患者纳入标准不够具体，描述非常宽泛（例如，患有癌痛的成年人），很少关注癌痛病理（原发部位、疼痛类型）是否影响治疗结果。亚组分析研究很少，而且由于研究的样本量普遍较小，也可能得不出确定性结论。

疼痛的体验取决于许多因素，包括伤害性刺激输入、患者的应对策略和痛苦程度、癌症相关的痛苦、谵妄的存在、家庭支持，以及对阿片类药物的行为态度。此外，癌痛并非一个统一的实体。需要更仔细地考虑术语和亚分类，以更好地理解阿片类药物治疗在癌痛中的具体作用。例如，我们还不知道是否存在需要区分的癌痛急性组织损伤阶段。治疗方法可能需要根据癌痛的不同阶段而有所不同，这需要个体化和选择性的处方，而不是采用阶梯式镇痛方法。

最后，关于常用于缓解阿片类药物引起的毒性的疗法（包括止吐药、纤维素和泻药）的优点，证据匮乏，需要进一步研究。总的来说，这些试验将提供必要的确证性证据，以指导更明智的决策制定，并优化癌痛的管理。

结论

对于一些常用阿片类镇痛药在治疗伤害性癌痛方面的有效性，以及这些药物的治疗效果是否大于已知的阿片类药物相关毒性，仍然存在重要的未解决问题。我们需要重新审视在非临终状况下如何使用阿片类药物来管理癌痛。

由于可用数据有限，且临床试验中对研究人群的定义不够明确，大多数指南没有区分慢性癌症患者和需要临终关怀的晚期癌症患者的护理路径。未来的试验应该考虑更明确定义和更具同质性的人群，并研究阿片类药物对免疫功能的影响。此外，还需要更多地关注单独使用非药物治疗或将其与镇痛药物结合使用对癌痛的作用。