长期探索+《自然》启发，破解百年谜题

“肿瘤细胞非常‘狡猾’。”张常华告诉《中国科学报》，“临床上，放化疗、靶向药物初期疗效通常很好，但五、六个疗程后就开始出现耐药性。此前虽然很多团队都在进行耐药机制研究，相关报道也很多，但一直缺少解决肿瘤耐药的有效措施。”

在中山大学附属第七医院，有多个团队长期关注肿瘤耐药机制问题。令人头疼的是，放化疗进行一段时间后，药物虽然能“杀伤”肿瘤细胞，却未能治愈疾病。经常出现肿瘤细胞没杀死，人体正常细胞已经“死伤”大半的情况。尽管研究人员一直在紧锣密鼓地进行基因突变、信号通路和代谢途径等多个方向的探索，但仍不能彻底改变患者白细胞一天天降低，肝功能受损严重，神经细胞也受到伤害的局面。

2019年，一篇发表在《自然》上的论文，吸引了张常华团队博士后陈恒星的注意。

“当时看到芝加哥大学教授赵英明团队发表在《自然》的论文，首次揭示了乳酸可以作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能。”陈恒星说，“这立即勾起我的兴趣，临床上，我们和乳酸打过很多‘交道’。”

前期研究中，该团队发现一个临床现象：在放化疗过程中，患者肿瘤组织出现乳酸脱氢酶和乳酸“高表达”情况。学界一直认为，乳酸是一种“代谢废物”，因此这种“高表达”现象并未引起研究人员太多关注。赵英明团队的论文指出乳酸并非代谢废物，这让陈恒星产生了好奇。

“既然乳酸是具有调节生理、病理过程的代谢分子，肿瘤细胞产生那么多乳酸到底来做什么？”陈恒星猜测，“它（乳酸）可能在肿瘤存活中发挥一定的作用。”

在不久后的组会上，陈恒星汇报了自己阅读文献的心得和疑问，这让张常华“眼前一亮”。

“过去乳酸的作用问题一直被忽视，蛋白乳酸化修饰调控功能是一个全新科研视角。”张常华说。“我高兴的是恒星当时不但提出一个非常有创新性的想法，而且在此基础上做了很多资料整理和样本分析，我们当时就判断这个应该是个可行的方向。”

在肿瘤放化疗治疗过程中，肿瘤细胞不断受到药物攻击，导致肿瘤细胞DNA双链发生断裂。如果攻击继续，肿瘤细胞会因此死掉。遗憾的是此时肿瘤细胞会紧急召集自己的“急救团队”，迅速修复断裂的DNA。

“乳酸的作用相当于肿瘤细胞的‘医生’。肿瘤细胞产生大量乳酸，这使肿瘤细胞DNA断链后，能迅速‘抢救’自己。”陈恒星说。

一百多年前，科学家就发现肿瘤细胞和正常细胞的蛋白、脂肪等代谢模式相似，只有糖代谢情况不同。正常细胞在无氧情况下才产生乳酸（比如剧烈运动后身体酸痛），但肿瘤细胞无论有氧还是无氧代谢，均会产生大量乳酸。肿瘤细胞这种糖酵解方式称为有氧糖酵解。尽管人们早就发现肿瘤细胞倾向于通过糖酵解途径产生能量，但一直未能弄清为什么肿瘤细胞会以这种方式进行糖代谢。

“100年来，人们一直在讨论肿瘤有氧糖酵解的作用，却从未说清楚。这项研究回答了这个问题，即肿瘤细胞通过产生乳酸，使蛋白质进行乳酸化修饰，从而迅速修复肿瘤细胞DNA断裂的双链，促进自身修复和存活。”张常华说，“这解答了一个百年未决的谜题。”

理清机制，痛击癌细胞“急救团队”

发现乳酸在肿瘤细胞DNA修复中的作用机制后，该团队其实可以选择快速发表一篇重磅论文。但他们集体讨论后，却做出一个出人意料的决定：研究清楚该机制并找到一种可以转化的药物，让科研成果真正造福肿瘤耐药患者。

“听到他们有这样的想法我很欣慰。”张常华说，“这是一个从临床上来的问题，我们一直沿着耐药机制这条路寻找答案，现在发现了这个重要机制，这已经可以发表一篇非常有分量的论文了，但大家一致认为应该把研究做得更深入些，发一篇既有机制，又有临床转化价值的文章。这才是医者和科研工作者该有的想法，也体现出我们团队不断追求卓越的风格。”

2020年，在广东省消化系统肿瘤重点实验室、深圳市重点学科平台，国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金，深圳市可持续发展项目、深圳市“三名工程”等基金支持下，联合团队正式启动相关研究。

“如果将化疗药物比作警察手中的武器，肿瘤细胞就可以看作‘歹徒’。‘歹徒’受伤后，会即召唤他的‘急救团队’修复伤口。”陈恒星解释说，肿瘤细胞为存活下来，会迅速启动修复机制，修复DNA断链，使得肿瘤细胞“逃逸死亡”，从而产生耐药现象。

因此，阐明乳酸在肿瘤细胞DNA修复中的作用机制后，该团队靶向抑制乳酸，研发提高放化疗敏感性的治疗方案。

“就像警察一边攻击‘歹徒’，一边攻击‘歹徒’的‘急救团队’，让得‘歹徒’受伤后无法自救，从而迅速制服歹徒。”陈恒星说。

老药新用，这次真正“捡到宝了”

科研团队的究根问底和坚持不懈，使基础研究的重大发现推动临床研究，真正的发挥科学价值。

后续研究中，该团队发现乳酸脱氢酶抑制剂司替戊醇确实可以抑制肿瘤细胞乳酸的产生和乳酸化过程，从而破坏细胞DNA修复机制，使肿瘤细胞重新对放化疗药物敏感。

在动物实验中，研究人员发现在对照组肿瘤小鼠存活30多天的情况下，该药和顺铂联合用药后，实验小鼠经历70天（该实验只观察了70天）后依然活跃。

“我们发现司替戊醇可以作为放化疗增敏剂和其他药物配合使用，使原本产生耐药性的肿瘤细胞变得敏感起来。”张常华说，“它的意义还在于，原来的放化疗在药物不敏感后要不断加大剂量，这也导致毒副作用不断增大。司替戊醇增敏后，不用增加放化疗剂量也能起到良好的疗效，就降低了放化疗对人体正常细胞的伤害。”

该研究的另一项收获是拓宽了人们进行DNA损伤修复研究的思路。此前人们已充分认识到正常人体细胞DNA损伤的危害，却没有理想的解决办法，该机制加深了人们对正常细胞DNA损伤修复问题的理解。

更关键的是，司替戊醇作为治疗儿童癫痫的药物，已经在临床上用了很多年。

“这属于‘老药新用’，它（司替戊醇）在世界多个国家和地区上市，安全性已经明确，我们可以直接从剂量、适应证和有效性的临床试验开始。”张常华说，“因为是和其他药物联合使用，现在需要确定药物的剂量参考范围和安全范围，Ⅱ期临床研究成功后就可以开始多中心随机对照有效性研究。”

很多肿瘤患者经过艰难的放化疗依然未能挽救生命，这让像张常华一样有丰富临床经验的科学家非常痛心。

“从药物研发角度说，一生能做出一种药进入临床就非常令人振奋。”张常华说，“如果它（司替戊醇）能最终转化临床，能切实帮助患者，对医务工作者来讲简直就像‘捡到了宝’。”

团队成员蔡楠博士认为，虽然是该研究针对胃癌进行，但分子机制适用于所有癌症。“这项研究从临床中发现问题，通过基础研究阐述了肿瘤耐药的分子机制，靶向蛋白乳酸化筛出化疗增敏药物，研究非常完整。筛选出的老药更容易进入临床转化阶段，使患者更早受益”。

论文投稿后，其重要性和创新性得到审稿人高度认可，其中一位审稿人用了“amazing”（令人惊喜）一词来评价。

不久前，临床研究专家、英国伯明翰大学教授高昉来中山大学附属第七医院访问，听完汇报后，高教授一再追问：这么好的药，有没有开始做临床研究？什么时间能向市场转化？

目前，该团队已启动临床研究，正招募对常规治疗无效的危重腹膜转移癌患者进行前瞻性临床试验。也许用不了太久，这项成果就会转化至临床造福患者。

图4：四位作者深夜讨论审稿人意见（蓝林祥，Axel Behrens、陈恒星、张常华）。

编辑 |余 荷