ASCO-GU 2019会议的第二天，报告的主要内容聚焦在尿路上皮癌的诊断和治疗的研究。会议主要以专题讲座和摘要汇报的形式展开，内容包括尿路上皮癌的新辅助化疗及其相关生物标志物，新的药物治疗临床研究（包括免疫治疗和靶向治疗药物），上尿路尿路上皮癌治疗的相关进展和一些泌尿外科少见疾病的治疗。会议中间还穿插了尿路上皮癌疑难病例的多学科讨论。各领域专家从不同的角度对病情进行解析，增进了与会者对疾病和最佳治疗方法的认识。下面就跟随我们来了解一下今天会议的主要内容吧。

▲ASCO-GU 2019会议现场照

第一部分 尿路上皮癌的新辅助化疗及生物标记物研究的相关进展

新辅助化疗目前在各大指南已经成为肌层侵润性膀胱癌的治疗标准。但新辅助化疗的毒性和可能延误治疗的风险，使其实际应用比例仅为20%左右。因此，这几年开发新的用于预测术前疾病病理分期和对于化疗反应性的生物标记物成为了尿路上皮癌新辅助化疗相关研究的热点。来自UT医学中心的Yair Lotan教授对膀胱癌治疗相关的生物标记物方面的研究进展做了综述。

虽然新辅助化疗在肌层浸润性膀胱癌的治疗中具有非常重要的作用，但是考虑到化疗本身的毒性，并非所有的膀胱癌患者都能够从中获益。大部分局限于膀胱中的肿瘤只需要通过根治手术就能获得治愈（治愈率高达80%），而疾病相对较晚的的患者（T3/T4期）从新辅助化疗中获得的生存获益更大。可见病变准确的术前分期可以作为新辅助化疗选择的重要依据，但是膀胱癌患者通过活检结果和术前影像学检查获得的临床分期和最终的根治术后病理分期往往存在偏差，其中有42.3%的病人术后可能会出现分期的提高，因此有必要寻找协助术前准确分期的生物学标记物。目前相关的标记物主要有两种，2014年shariat等发现TURBT组织样本中2种以上细胞周期和增殖相关生物标记物（p53, p21, p27, cyclin E1和Ki67 ）的表达变化有助于分辨出分期被低估的膀胱癌，为新辅助化疗的选择提供证据。当时的研究主要依赖于电切活检样本的免疫组化分析，而近两年基因研究的发展为分期判断提供了新的生物标记物。根据TCGA研究，膀胱癌具有类似于乳腺癌的分子分型，luminal型和非luminal型（basal，claudin-low 和侵润型luminal），其中非luminal型膀胱癌更容易出现分期的低估。以上两种方法的不断发展和完善可以有效提高根治术前分期的准确性，有助于挑选出能够从新辅助化疗获益的高侵袭性膀胱癌。然而这部分患者并不是都对化疗敏感，这就给我们提出了第二个问题：什么样的患者对化疗敏感？关于这个问题在去年的ASCOGU上已经做过相应的综述，今年lotan教授基于现有的膀胱癌基因学研究再一次对现有的预测方法进行了梳理，向与会者介绍了DNA修复基因（ERCC2）、多药耐药基因（MDR1）、膀胱癌分子分型和Coxen模型等生物标记物对于化疗效果预测的相关研究，让我们对这一领域有了更加系统的了解。

第二部分 免疫检查点抑制剂作为膀胱癌术前新辅助治疗的研究

近年来，免疫治疗一直是膀胱癌药物治疗研究的热点。随着Keynote045和IMvigor211等研究结果的公布，免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期膀胱癌的重要治疗手段，并被写入各大指南。今年ICI的相关治疗研究较前有了一个比较大的转变就是应用适应症的改变，从原来的晚期膀胱癌的治疗转到了早期膀胱癌的术前新辅助治疗。

目前新辅助化疗已成为肌层浸润膀胱癌治疗的标准治疗方案。但是由于化疗自身的毒性，在真实世界中患者对新辅助化疗的依从性并不好。因此需要寻找新的新辅助治疗方案。随着膀胱癌免疫治疗的发展，一些免疫检查点抑制剂也逐渐被用于根治手术前的新辅助治疗方案。目前相关研究主要集中在欧洲，其中最引人瞩目的是2018年JCO和Annals of Oncology分别发表的2项单用ICI药物作为膀胱癌术前新辅助方案的研究结果。

PURE-01试验是意大利的一项多中心II期临床研究，主要对象是接受根治手术的cT2-T3bN0M0膀胱癌患者，术前采用3个周期的帕姆单抗（Pembrolizumab）新辅助治疗方案。该项研究前期一共纳入了50例患者，其中有42%的患者的术后病理显示为pT0，54%的患者术后病理分期降至pT2以下。根据PD-L1的表达情况将患者分为2个亚组，其中CPS≥ 10%的患者(n = 15)中有54.3%的患者术后病理显示为pT0，而在CPS < 10% 的患者(n = 15)中仅为13.3%。通过对患者病理样本的基因分析显示TMB和术后病理pT0状态呈显著非线性相关。该项研究显示帕姆单抗单药治疗可以作为PD-L1阳性或高TMB膀胱癌患者根治术前新辅助治疗的选择方案之一。由于前期研究结果喜人，研究者将方案做了修正，将入选人数上调至136人，同时开始了高危上尿路尿路上皮癌术前新辅助免疫治疗的临床研究（PURE-02）。

另一项研究是利用2个周期Atezolizumab单药治疗作为新辅助治疗方案的欧洲多中心II期临床研究（ABACUS研究）。该研究对象为cT2-4N0M0的膀胱癌患者，总共纳入68例，其中29%的患者术后病理显示为pCR，39%的患者降期至非肌层浸润性膀胱癌。和PURE-01试验相似，该方案在PD-L1阳性的患者也显示出了优势，其pCR的比率显著高于阴性患者（38% vs27%）。治疗相关的副反应也是该项研究的重点，结果显示治疗相关3/4毒性的发生率为12%。通过以上两项研究，我们可以发现单用ICI药物可以作为膀胱癌根治术前的新辅助治疗方案，且毒性反应相对较低。

除了以上两项临床研究外，2018ESMO还发布了一项联合ICI和化疗（GC方案）作为膀胱癌术前新辅助治疗的临床试验前期研究结果。结果显示两者联合治疗效果和单用化疗相当（pCR40%），但是并没有增加治疗相关的副反应，其长期效果有待进一步随访。其中比较有意思的是，有4名患者经过上述治疗后放弃进一步手术治疗，且治疗效果维持得不错。但是两者联合的不良反应仍高于ICI单药治疗，主要原因还是化疗本身的毒性。

免疫治疗作为新辅助治疗方案，还需要相应的生物标记物来预测其疗效，从而挑选出能够从中获益的患者，避免延误手术时机。目前临床试验中应用较多的还是PD-L1的表达和TMB的测定。随着免疫治疗的不断发展，相信将会有越来越多的生物学标记物来预测免疫治疗效果。

第三部分 上尿路尿路上皮癌治疗进展

相较膀胱癌，上尿路尿路上皮癌的治疗对于医生具有更高的挑战性。来自Weill Cornell医学院的Matin教授从危险分层、内镜处理、肾功能、新辅助化疗、辅助化疗及淋巴结清扫几个方面对上尿路尿路上皮癌的治疗进展进行了综述。

1

UTUC术前精确的危险分层对于治疗方案制定及改善预后极为重要，但是目前危险分层存在许多问题，比如取样不足或是影像学的限制导致活检分期不精确（一般会有低估）。Firas G.Petros最近提出采用24 个多因素变量 (包括临床、病理、内镜和影像等因素) 建立计算模型来预测术前高风险NOC (non-organ confined, >pT2 and/or N+) 的UTUC，该模型的准确率达到了82%, 敏感性为48%，特异性为95% 。同时通过加入一些基因标志物，比如TP53/MDM2、FGFR3的基因突变等，可以更加完善UTUC术前危险分层评估。

2

输尿管镜检查（URS）活检对于UTUC诊断至关重要，URS除了可以用于明确诊断UTUC外，还可以通过消融的方式进行保留器官的局部治疗。Mitogel等的初步临床试验采用内镜下激光消融肿瘤及辅助化疗药物灌注治疗小体积、低级别的UTUC取得了一定的疗效，但是长期效果需要进一步大规模临床试验证实。

3

UTUC目前的标准治疗为根治性肾输尿管全长切除术，但是手术会导致肾脏功能的下降，对于慢性肾功能不全或孤立肾患者，手术切除肾脏后患者很可能需要长期血液透析治疗。因此对于一些有希望必要保留肾脏功能的特殊患者，可以采用化疗或免疫治疗使肿瘤降期，从而尽量延迟肾脏的切除。

4

新辅助化疗和辅助化疗如何选择？根据去年ASCO-GU发布的POUT研究结果， UTUC患者术后辅助化疗能够明显获益。最新一项针对新辅助化疗的EA8141临床试验研究显示，与没有行新辅助化疗的对照组相比，62%高危UTUC患者新辅助化疗后分期降低，14%达到完全缓解。但是仍然缺乏新辅助和辅助化疗疗效的对比的研究结果，目前有一项正在进行的URANUS临床试验研究，比较高危UTUC患者行新辅助化疗或辅助化疗的效果，这一研究有望给我们带来相关的线索。

5

UTUC患者是否需要淋巴结清扫？清扫范围多大？淋巴结清扫除了明确淋巴结有无转移的诊断意义外是否具有治疗意义？ NCCN指南推荐肿瘤分期≥T2的UTUC行淋巴结清扫术。目前UTUC尚无标准的清扫范围，Matin SF在Journal of Urology推荐了清扫的范围，位于肾盂及近端输尿管的UTUC建议行双侧腹膜后淋巴结清扫，而位于远端输尿管的UTUC建议行单侧盆腔淋巴结清扫及同侧的腹膜后淋巴结（具体范围见下图）。Kondo在J clin Oncol报道指出，淋巴结清扫能够显著降低UTUC患者的复发率及转移率，提高生存期。

第四部分 尿路上皮癌疑难病例的多学科讨论

第一个病例是膀胱小细胞癌。该患者因乏力和镜下血尿，体重消瘦求诊，TURBT术后病理提示是小细胞癌。该病例的主要特点在于膀胱癌的特殊分型—小细胞癌，这类肿瘤的恶性程度极高，预后很差。与会专家从诊断和治疗方面对该病例做了详细分析。

讨论的第一个问题是PET在膀胱癌分期中的作用。影像学专家Barchetti教授指出目前PET在膀胱癌淋巴结分期中并没有显示出优于普通CT的优势，因此不推荐常规进行术前的评估。同时他还介绍了目前推荐使用膀胱癌的术前影像学分期系统—VI-RADS评分系统，该系统类似于PIRADS系统也是基于磁共振的T2，DWI和DCE序列的结果，评分越高，分期及恶性程度越高。

第二个问题是相关治疗方案的选择。泌尿外科专家Skinner教授指出由于膀胱小细胞性肿瘤的高度恶性特性，如果怀疑有远处的转移，行PET/CT还是非常必要的。基于新辅助化疗的局部治疗应该是最佳的治疗方案，但是治疗后仍有很高的残留风险。至于采用手术还是放疗目前还没有定论。Skinner教授还分享了USC和MD Anderson在小细胞癌的随访结果，总体术后生存较低，术前新辅助治疗可以显著提高生存。放疗专家Huddart教授指出，手术和保留膀胱的放化疗对于这类肿瘤的预后影响没有差别。肿瘤专家Dr Galsky进一步从基因水平阐述了膀胱小细胞癌的特点，这类肿瘤具有类似于尿路上皮癌的基因特点，表现为RB1和Tp53的改变，从而增加了NE标记物的表达。目前这类肿瘤没有标准的治疗方案，化疗仍然是重要的方案。至于免疫治疗，目前仅有肺小细胞癌中的相关数据（双药联合可以获得较高的ORR），膀胱小细胞癌仍然缺乏证据。

第二个病例为上尿路上皮癌，患者是78岁老年男性，睾丸癌病史，表现为腰痛和血尿。该病例的主要特点是肿瘤发生部位，讨论的重点在于治疗方式和围手术期的处理方法。泌尿外科专家Skinner教授指出目前上尿路尿路上皮癌患者的治疗主要依据疾病自身的特点。大部分病例的最佳治疗方案还是肾输尿管全长切除，术前强烈推荐新辅助治疗。只有小的低级别肿瘤可以考虑局部消融治疗，但复发率高。如果患者存在远处转移，可以考虑手术切除原发灶后对转移灶进行放疗，根据他们的经验部分患者通过这种治疗可以取得良好的效果。

至于围手术期的治疗选择问题，Dr Galsky指出去年ASCOGU的POUT研究结果显示术后辅助化疗可以显著改善患者的DFS。但新辅助化疗在上尿路尿路上皮癌中可能具有更好的意义。虽然有可能过度治疗，但是新辅助化疗可以让患者对顺铂的耐受性更强，同时可以指导术后的化疗和提高放疗疗效。同时采用化疗联合贝伐单抗可以使肿瘤降期更加显著。

第三个病例是一位有合并症的尿路上皮癌患者， 66岁男性，表现为复发NMIBC；22年前因特发性心肌病行心脏移植，有HTN和DM2病史。这位患者的病史较长，由最初的复发性膀胱肿瘤，逐渐出现两侧上尿路的复发。最后切除了双侧肾脏和输尿管后，再次出现膀胱癌复发，由T1G3逐渐转为微乳头状肌层侵润性膀胱癌。在整个治疗过程的几个关键节点存在大量的治疗选择的问题。

第一个问题是这类患者的早期膀胱灌注药物的选择？泌尿外科专家Skinner教授认为对于极高危的NMIBC最好的灌注药物是BCG，但是BCG虽然可以用于一些免疫抑制的患者，但是对于移植术后强免疫抑制状态下的疗效目前仍不清楚。因此推荐使用灌注化疗。

当患者出现T1高级别肿瘤复发，而且存在大量高危因素时，一般建议早期进行根治手术。但是面对这样一个有22年心脏移植史，预期寿命较短的患者，进行根治性手术显然创伤太大。这就提出了第二个重要问题：对于高危T1G3的患者能否进行放化疗保膀胱治疗？放疗专家Dr Huddart指出最大限度TURBT术后进行放化疗对于T1G3患者是一个可选方案，可以获得较高的CR反应率（88%）和术后疾病特异性生存期。

后期患者发展到微乳头型尿路上皮癌时，就遇到了第三个问题：当患者出现变异型尿路上皮癌时应该如何处理？泌尿专家skinner指出尿路上皮癌突变型的发生率并不低，在30-40%左右。其中微乳头型尿路上皮癌的恶性程度很高，发现时大多是非局限性肿瘤，无复发生存和总的生存均低于纯尿路上皮癌。对于非肌层侵润型，必须强制进行二次电切，并且最好同时行PETCT排除有没有淋巴结转移。如果患者预期寿命长，考虑早期进行根治手术。肿瘤内科专家Dr Galsky进一步补充，当疾病进展到肌层侵润阶段时。由于微乳头型尿路上皮癌属于luminal分型，因此对新辅助化疗并不敏感，建议直接进行根治手术。根治性切除手术相对于放疗的具有一定的优势，随着放疗时间的推后会不断增加。放疗专家Huddart教授进一步介绍了基层浸润性膀胱癌的放疗现状，指出可以通过使用化疗和放疗增敏剂提高放疗的疗效，获得与根治类似的效果。对于身体不能耐受的患者可以通过大分割放疗减少治疗的相关伤害。

今天关于ASCO-GU2019 尿路上皮癌方面的内容就向大家介绍到这，明天将是肾癌部分内容，希望大家继续关注。