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利用图神经网络推断基因调控网络

已有 347 次阅读 2026-9-15 21:07 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

利用图神经网络推断基因调控网络

基因调控网络代表了各种调控元件之间复杂的相互作用，而这些相互作用又影响着生物体内的各种生物过程。这些网络以时空动态的方式，调控着不同细胞类型和发育阶段中的基因表达。了解各个基因在基因调控网络中的功能及其相互关系，对于理解分子层面的生物过程至关重要。对基因调控网络的重建与分析，对于研究将基因型转化为表型的机制具有重要意义。基因调控网络的推断技术在许多领域都有广泛应用前景，包括精准医疗、疾病建模、生物标志物的发现以及药物研发。

近年来，生物化学和测序技术的进步使得人们能够以前所未有的精度来监测生物系统。这一进展促进了基于宏基因组数据的分析方法的发展，这些方法既可用于宏基因组测序数据，也可用于单细胞 RNA 测序数据。基于宏基因组数据的分析方法已被广泛用于研究不同条件下的基因相互作用，从而有助于我们深入了解组织层面的调控机制。不过，宏基因组测序方法只是对整个细胞群体中的基因表达水平进行了平均处理而已。这种方法不足以用来揭示异质性系统中各种细胞类型之间的调控关系以及这些关系的动态变化。相比之下，基于 scRNA-seq 的基因调控网络推断技术能够将复杂的组织分解为不同的细胞类型，从而实现单细胞水平的基因调控研究。这种方法有助于更深入地理解细胞分化、细胞谱系的形成以及各种调控过程的动态变化。在基因调控网络推断方面，深度学习方法通常将网络重建问题转化为图论上的监督学习或半监督学习问题。目前，已经有许多计算方法被开发出来用于从基因表达数据中推断调控网络，其中大多数方法属于无监督学习类型。无监督学习方法仅依赖表达数据，但其预测精度通常低于监督学习方法。相比之下，监督学习方法则需要已知的各种细胞之间的相互作用信息。这些信息通常都很有限。半监督学习方法是一种折中的解决方案：它可以用较少的交互数据来进行训练。不过，其预测精度通常不如监督学习方法。研究人员将监督学习方法与 Faith 等人所提出的用于重建精确细胞网络的算法进行了比较。这些算法包括基于上下文的相关性分析、相关网络模型以及贝叶斯网络。研究结果表明，监督学习方法的性能远远优于无监督学习方法。Cerulo 等人将监督式和半监督式支持向量机与两种无监督学习方法进行了比较，结果发现监督式方法的性能更优。

尽管取得了显著进展，但由于数据维度过高、类别不平衡、技术噪声以及基准数据集的不完整性，GRN 推断仍然面临诸多挑战。这些问题共同影响了推断结果的可靠性、泛化能力以及可扩展性。在单细胞 RNA 测序数据中，这些挑战更为严重：细胞死亡现象、数据的稀疏性以及细胞间的异质性都增加了数据的不确定性。因此，基于相关性和信息论的传统方法往往难以在不同数据集和实验条件下得到有效的应用。

基于图的深度学习近年来已成为基因调控网络推理领域的一种强大工具。该技术通过将基因间的相互作用建模为结构化图谱，从而实现了对相关数据的有效处理。图神经网络及其衍生模型能够通过信息传递、注意力机制和潜在特征学习等方式，将节点特征、边属性以及先前的生物学知识有机结合在一起。这使得各种新型模型应运而生，包括图卷积网络、图注意力网络、基于自编码器的模型以及受 Transformer 架构启发的模型。这些模型都将基因调控网络的重建问题转化为链接预测或图表示学习问题。此外，最新的研究方法进一步强调了提升基因调控网络结构表示能力的重要性。各种新兴的基于图的深度学习模型在捕捉复杂的调控关系方面表现出了更强的能力，这表明该技术在未来会有更广阔的应用前景。相关研究应着眼于提升模型在各种不同生物数据集上的泛化能力。最近，研究者证明，GRN 的推断过程可以被视为生物相互作用图上的连接预测问题。这一发现为使用能够处理复杂分子依赖关系的图神经网络提供了理论依据。他们的方法成功预测了细胞信号传导与下游 GRN 之间的协同作用，从而构建出了完整的细胞信号传导网络，进而提升了研究的生物学意义和可解释性。此外，多组学测序技术的快速发展凸显了将各种调控信号综合考虑的重要性，而不仅仅是基因表达水平。这一需求推动了图学习框架的发展，这些框架能够有效模拟复杂的生物现象之间的相互关系。最近的研究表明，混合式深度学习策略，包括跨物种的迁移学习，有望提升 GRN 推断模型的可扩展性和泛化能力。研究表明，迁移学习有助于实现跨物种的 GRN 推断，并能在数据有限的情境下提升模型性能。

尽管基于 GNN 的模型在捕捉结构化依赖关系和复杂的调控机制方面具有优势，但目前的研究缺乏对不同架构、数据类型和学习范式下基于图的 GRN 推理方法的系统化分析。Chen 等人通过模拟实验评估了若干 GRN 方法的性能。不过，他们仅研究了三种仅适用于单细胞分析的方法，且没有对相关技术进行深入探讨。Fiers 等人从应用角度总结了各种 GRN 推理方法，但并未详细分析其实现原理。此外，文中提到的许多方法都无法作为独立软件包进行下载。其他研究则从计算角度对相关文献进行了综述。Hang 等人对 GRN 相关研究进行了全面综述，同时进行了模拟实验和深入分析。不过，他们的研究仅限于 scRNAseq 方法。最近，作者们研究了利用深度学习方法进行 GRN 推断的各类方法，考虑了不同的评估场景。他们的研究较为宏观，只是概述了用于 GRN 推断的深度学习模型，而没有详细探讨每种深度学习方法的具体原理和特点。

最近的一项研究中的比较分析得出了几项重要结论。首先，基于卷积的图神经网络仍然是计算效率最高的解决方案，非常适合用于大规模的基因调控网络重建工作。不过，这类方法的性能往往受到局部信息传递机制和过度平滑处理的限制。其次，基于注意力机制的架构能够通过有选择地强调各种调控相互作用来提升对含噪声单细胞数据的处理能力，但这类方法需要更多的计算资源。第三，能够识别因果关系的架构通过明确建模调控作用的方向性，从而提升了模型的生物学可解释性。不过，这类方法依赖于更复杂的假设和额外的先验信息。第四，经过 Transformer 改进的混合架构在捕捉长距离依赖关系和整合不同类型的生物信息方面表现更好。不过，其复杂的结构可能会降低模型的可重复性和可扩展性。总体而言，没有一种单一的架构能够完美解决所有问题。

在各种生物学场景中，图神经网络的表现始终优于其他算法。不过，图神经网络推理框架的适用性取决于数据集的特性、现有知识的可用性以及具体的生物学应用场景。为了便于对各种方法进行横向比较，作者们通过定性分析，总结了这些方法在优势、局限性、可解释性、可扩展性以及生物学适用性方面的特点。《A comprehensive survey on graph neural networks for gene regulatory network inference》综述论文首先介绍了与图神经网络推理相关的各种基本架构（图1），接着探讨了现有方法的实现细节和实际应用效果。最后，对各种最先进的方法进行了比较分析，并给出了实验评估和基准测试结果（https://github.com/nrr-90/A-Survey-on-Graph-Neural-Networks-for-GRN-Inference）。该综述论文还探讨了当前面临的挑战、局限性以及未来的研究方向，旨在帮助生命科学家选择适合其数据和研究目标的分析方法。同时，也为计算领域的研究人员提供了关于现有方法论局限性的见解，有助于他们开发出更可靠的基因调控网络推断方法及相应的支持性基础设施。

图1 展示了在 GRN 推理中使用的 GNN 架构。图中重点标出了 GCN 中的局部聚合机制、GAN中的注意力加权机制，以及 GAE 中的潜在特征重建过程。

参考文献

[1] Jamal Alkhateeb, N., & Awad, M. (2026). A comprehensive survey on graph neural networks for gene regulatory network inference. Briefings in bioinformatics, 27(4), bbag443. https://doi.org/10.1093/bib/bbag443

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC