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miRNA介导的细胞通讯机制有助于在辐射适应反应过程中增强DNA修复能力

已有 287 次阅读 2026-8-31 18:33 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

miRNA介导的细胞通讯机制有助于在辐射适应反应过程中增强DNA修复能力

暴露于电离辐射的细胞，比如那些在放射治疗中使用的细胞，会遭受各种基因组损伤。辐射会引发多种类型的 DNA 损伤，包括碱基的丢失或修饰。不过，最常见的是 DNA 单链断裂，而双链断裂则较为少见。绝大多数这类损伤都可以通过以互补链为模板来迅速且有效地修复。不过，双链断裂则无法通过这种方式修复，因此其修复难度极大，也极具毒性。事实上，一个未被修复的双链断裂就足以导致细胞死亡。因此，未被修复的双链断裂正是电离辐射导致细胞毒性的主要原因，这也解释了为什么放射治疗能在杀死肿瘤细胞方面发挥如此有效的效果。此外，这些损伤的修复过程还可能导致遗传信息的丢失或改变，从而引发突变。这一过程取决于多种因素，其中包括所采用的特定修复机制。因此，细胞会发展出一种复杂而重要的信号传导网络，即 DNA 损伤应答机制。当发生双链断裂时，无论是由于辐射还是其他原因引起的，这一机制就会被激活。DNA 损伤应答机制几乎影响到细胞功能的方方面面，包括转录、复制、DNA 修复以及代谢过程。该机制的运作依赖于对数千种目标蛋白的翻译后修饰。此外，DNA 损伤应答机制还包括激活细胞检查点，以及促进修复因子向双链断裂部位的迁移和聚集。

双链断裂是一种特别难以修复的 DNA 损伤，因为 DNA 分子的两条链都会受到影响。因此，存在多种修复双链断裂的机制，每种机制都有其特定的要求和结果。一般来说，根据是否需要同源模板，双链断裂的修复机制可分为两大类。非同源末端连接机制不需要同源模板，直接将 DNA 的两端连接起来；如果末端状况较差，则只需进行最少的处理即可。非同源末端连接机制是最简单、最快且能量消耗最低的修复方式，也是哺乳动物细胞中主要的双链断裂修复方式。不过，这种机制缺乏校对功能，因此常常会在连接点处引发突变。这些突变可能只是简单的序列改变，也可能导致较大的基因组重排，比如染色体重排，如果非相邻的 DNA 末端被错误地连接在一起的话。因此，非同源末端连接机制通常被认为是一种有缺陷的修复机制。相比之下，同源重组则利用了同源序列的存在，这些同源序列通常来自姐妹染色单体或同源染色体。同源重组以这些同源序列为模板，从而将修复过程中产生的突变降到最低。因此，同源重组被认为几乎不会出错。在 DNA 双链断裂修复机制中，有一个专门的网络负责调节同源重组与非同源末端连接这两种修复方式的选择，从而确保基因组的稳定性。这一调节过程主要依赖于所有重组途径中的第一步：DNA 末端切除。在这一过程中，断裂端的 DNA 链会被 5’到 3’方向降解，从而留下单链 DNA 的长尾结构。DNA 末端切除对于同源重组至关重要，同时也会阻止非同源末端连接的进行。

在辐射生物学领域，有一种存在已久但人们了解甚少的现象，即辐射适应性反应。这种反应是在细胞短暂暴露于低剂量的、不会导致死亡的辐射之后被激活的。这种初步的辐射暴露会使得细胞对随后更高剂量的辐射具有抵抗力。短期内能导致致命后果的剂量。该现象最早于 20 世纪 80 年代在人类淋巴细胞中被发现，此后在从酵母到各种动物模型的所有真核生物中都被观测到。尽管经过了数十年的研究，关于 RAR 是如何被激活、维持和发挥作用的分子机制仍然不清楚。已知 RAR 的激活需要 p53和 p38的参与。RAR 不仅会在被激活的细胞中起作用，还会通过辐射诱导的旁观者效应(RIBE)，影响到周围的、未被激活的细胞。这种细胞间的信号传递既可以通过 GAP 连接在细胞间直接进行，也可以通过某些尚未被识别的分泌性信号分子来实现。在 DNA 修复方面，先前的研究表明，RAR 的激活需要先通过 NHEJ 途径进行修复，而非 HR 途径。不过，对于在随后更强的刺激作用下被激活的修复途径究竟是什么，目前尚无定论。这一原因导致相关研究结果存在矛盾。

考虑到这些先例，Domínguez-Pérez等人研究了 RAR 机制及其对高剂量辐射所导致的 DNA 双链断裂的修复过程的影响。他们发现，RAR 并非一种普遍适用的机制，因为并非所有细胞都能激活它。在 DNA 修复方面，RAR 的激活能够加速细胞对高剂量辐射所导致的 DNA 双链断裂的修复过程。值得注意的是，这种修复作用主要依赖于由小外泌体所携带的信号分子所介导的“旁观者效应”。作者们确定了这些小外泌体中所携带的特定物质，并证明了在低剂量辐射后，两种特定微小 RNA 的暂时缺失有助于促进 DNA 的修复过程。事实上，仅去除 miR451a 这一微小 RNA 就足以激活那些原本无法被激活的细胞系中的 RAR 机制（图1）。此外，数据还表明，DNA 双链断裂的修复过程通常受到某种物质的抑制。这些 miRNA 在辐射刺激后其表达水平会下降，这一过程会激活 p38 蛋白，并抑制 CCAR2 蛋白的活性。这一机制有助于保护那些已经暴露于低剂量辐射下的细胞。

图1 miR26-3p和miR-451a介导的细胞通讯

参考文献

[1] María del Carmen Domínguez-Pérez, María Jesús Fernández-Ávila, Lourdes González-Vinceiro, Laura Zannini, Héctor Peinado, Román González-Prieto, Néstor García-Rodríguez, Pablo Huertas, miRNA-mediated cell-to-cell communications boost DNA repair during the radioadaptive response, Nucleic Acids Research, Volume 54, Issue 14, 12 August 2026, gkag764, https://doi.org/10.1093/nar/gkag764

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