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生物多样性细胞图谱：在细胞分辨率下绘制生命之树

已有 1399 次阅读 2025-11-1 08:58 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

生物多样性细胞图谱：在细胞分辨率下绘制生命之树

基因组测序在过去三十年中彻底改变了生物学。1996 年首次测序的真核生物基因组——酵母，很快就被动物和植物基因组所跟随：1998 年的线虫秀丽隐杆线虫和 2000 年的拟南芥，以及人类基因组计划在 2001 年发布了第一份草图。近年来，我们见证了由地球生物基因组计划推动的高质量、染色体尺度基因组序列的快速系统发育扩展。目前已有超过 10,000 种真核生物被测序，生物多样性基因组测序的成就非凡，深刻改变了分子遗传学、种群遗传学、进化生物学、生物技术和医学研究等众多领域。此外，生物多样性基因组学是解析生物间进化关系的关键，为比较生物学提供了不可或缺的系统发育框架。

基因组测序最重要的应用之一是定义和比较物种间的基因库、转座元件、保守非编码序列和染色体组织。然而，基因组也能启发对生物功能的更深入理解，作为由成千上万基因的集体活动驱动的复杂表型的编码器。与定义蛋白质的 DNA 序列的遗传密码不同，决定更高阶基因组功能的密码仍然极难解读。这导致我们对生命之树中基因组的认识与我们对这些基因组如何编码多样化生物功能的有限理解之间出现了日益扩大的差距。

功能基因组学的这一空白也构成了进化生物学中的一个基本挑战：将分子进化与在亚细胞结构、细胞类型、生命周期、形态和行为中观察到的表型变化联系起来。现代基因组学的全面范围，结合数百年来的详细表型观察，要求整合和综合。然而，目前连接基因组序列与功能性状的代码的复杂性阻碍了这种综合。生物多样性细胞图谱（Biodiversity Cell Atla，BCA）计划将通过分子细胞图谱的视角，描述生命之树中细胞的多样性，试图填补这一空白。为此，BCA 旨在协调采样优先级，标准化实验和数据分析方法，扩大跨物种的单细胞数据生产，并在需要时推动技术发展以支持这些工作。

通过单细胞解码基因组

细胞是基因组的原生“解码器”，能够稳健地整合发育和环境信号，从而功能性地解读基因组信息。这种动态且灵活的过程使得单个基因组通过调节所有基因的活动，能够产生多种细胞功能。尽管理论上基因组可以几乎有无限地活动状态数量——鉴于可能的状态数量至少是基因数量的指数级——自然选择和其他进化力量显著地限制了这一功能组合。其结果是，每个物种中基因组编码的细胞状态丰富而有限，可以归类为细胞类型。在功能上，这些细胞类型构成了有序组织和生命周期。在实验上，细胞状态的有限复杂性意味着可以全面地映射它们并推导出详细的细胞图谱，这里定义为生物系统中单个细胞的分子特征的系统目录。事实上，单细胞组学技术的出现使得可以根据生物体内的基因组活动状态对细胞类型进行分类（图 1）。这些技术可以量化单个细胞中的数千个转录本，无论是在分离后（单细胞 RNA 测序，scRNA-seq）还是在其组织环境中（空间转录组学）；或者分析成千上万个顺式调控元件上的染色质可及性（单细胞转座酶可及染色质测序）。当扩展到数百万个细胞并结合将单细胞谱图分组为细胞状态和类型的计算方法时，单细胞基因组学方法促进了细胞图谱的绘制，正如人类细胞图谱联盟以及在模式生物中的类似工作所展示的那样。

图1 BCA 旨在分子水平上表征跨真核生物生命之树。单细胞转录组学（或其他数据模式，如染色质可及性）衍生出的分子特征捕获单个细胞的基因表达模式。通过聚类相似细胞，可以识别组织细胞类型和状态，形成反映其分子相似性的层次结构

通过整合生物多样性基因组测序和单细胞组学，BCA 计划旨在获取数百万个细胞的分子快照，以推断数百个物种中数千种基因组活动状态。甚至在考虑这些数据将如何影响我们对真核生物功能多样性和进化的理解之前，这种前所未有的“解码”基因组库的可用性将推动功能基因组学进入人工智能时代。要理解原因，可以回顾解决蛋白质折叠问题的因素。人工智能技术在生物学中的适应性依赖于跨越系统发育多样性的大规模数据集。在蛋白质结构的情况下从生命之树的各个分支收集大量蛋白质序列，使得能够推断出共变信号，这些信号反过来可以用来根据蛋白质序列预测其三维结构。这些预测随后通过利用数千个已解析的蛋白质结构来进一步优化，这些结构涵盖了生命之树中已知蛋白质家族的大部分。BCA 旨在为测量代表真核生物系统多样性的物种的基因组分子活动和细胞状态提供类似的质量水平。通过这种方式，BCA 数据将赋予新工具，通过计算模型将基因组与分子状态联系起来，而这些模型迄今为止尚无法预见。最终，这有可能实现从基因组中在计算机中解码表型，并揭示基因组变化如何影响细胞表型的进化。

为什么要绘制真核生物的细胞类型？

对生命之树中各类细胞分子表型的系统性研究，为生物技术、生物医药应用、基础研究、进化理论以及环境科学等众多领域带来了独特的影响性发现的机会（图 2）。

图2 BCA 预期影响。跨物种的系统单细胞图谱绘制在生物技术、生物医药、进化生物学和环境科学领域具有变革性发现的潜力。通过在细胞类型和生物体中定位基因表达，细胞图谱可以揭示新的生物学，支持功能基因组注释，为人工智能模型提供信息，并促进生态系统生物监测，同时为意想不到的跨学科突破打开大门

BCA 应用的一个重要领域将涉及基于对研究不足的生物体中新生物分子和生物系统的前所未有的表征而开发的新技术。细胞图谱将基因置于背景中：基因何时何地表达，以及哪些基因一起表达。这些信息将为未表征基因在生物多样性中的功能提出新的假设，有可能导致工业、农业或生物医学应用。这可能包括发现蛋白酶、各种抗菌肽、病毒防御系统、参与高效代谢和能量利用的基因（例如植物中的 C3 和 C4 光合作用）以及更多。除了 BCA 将帮助揭示的进化“生物技术”创新库之外，基因组的功能全面注释将为开发生物学人工智能模型提供丰富的优质数据来源，这些应用最近才开始出现，例如合成调控序列和电路的设计。比较细胞图谱还将通过揭示跨物种的保守共表达模式，使人们能够推断基因与基因之间的功能依赖关系。利用进化分化作为扰动实验，系统发育基因表达数据最终可用于开发预测人类表达变异致病性的模型，类似于如何利用蛋白质序列保守性预测与疾病相关的蛋白质变异。

BCA 将对基础研究产生多样化影响。例如，细胞图谱将揭示在研究不足物种中的新生物学知识，成为生成基因和细胞功能假说的有力工具。图谱将帮助发现此前未知的细胞类型和基因模块，同时提供关于细胞类型特异性和基因多效性使用程度的信息，从而实现高效选择细胞类型标记。此外，细胞图谱通过将重新采样的条件投影到参考图谱上，促进对实验扰动和环境变异的无偏表型分析。因此，参考图谱就像参考基因组一样，成为新兴模式生物不可或缺的资源。单细胞图谱也是迈向细胞类型比较分子生物学的重要第一步，这将转变细胞类型进化的研究。对定义细胞类型的进化过程的更深入理解，可以基于最大信息量的分子特征，支撑更稳健的细胞类型分类方案。这种细胞类型的系统发育分类将立即有助于制定统一的细胞类型命名法，指导跨物种的比较分析，并完善细胞类型的定义。

最后，预计 BCA 计划中的进展将使单细胞技术能够用于研究和监测物种在其自然环境中。例如，单细胞方法可以通过解析野生环境中细胞状态的多样性和发育动态，揭示微生物真核生物往往隐秘的生命周期。这对于两个相关的原因至关重要：只有一小部分微生物真核生物可以在实验室中培养，而原生生物的细胞类型转变通常由实验室培养条件下缺失的未知环境线索所触发。细胞图谱还可以以高通量的方式揭示生物体之间的共生相互作用，识别整体生物体组装的成分及其与细胞的分子相互作用。珊瑚与甲藻共生、丛枝菌根共生以及海洋巨型病毒感染动态的单细胞研究已经证明了这一点。除了基础研究之外，单细胞方法将进一步发展成为强大的生物监测工具。与环境宏基因组及宏转录组测序方法相比，单细胞方法应使研究人员能够确定样本中存在哪些物种，同时还能探究生物体间的相互作用、转录动态和生命周期阶段（例如，代谢贡献、细胞周期、休眠囊泡状态）。总体而言，在单细胞分辨率下表征复杂生态系统以及监测它们随时间变化和在不同环境胁迫下的变化的能力，将有助于指导保护策略和政策制定。

BCA 的基础研究和转化研究应用代表了巨大的机遇。然而，由于 BCA 专注于绘制未知和新的生物学，它也准备好带来完全出乎意料的发现，推动新的理论、思想和跨学科科学。

真核细胞多样性

特化细胞类型是多细胞生物合作功能和微生物真核生物复杂生命周期的基础。在动物、植物、真菌和多细胞藻类中，细胞在空间上共存，并且通常由连续的细胞分裂以及从最初的、多能的单细胞分化而来。此外，聚合型多细胞性贯穿整个真核生物树，例如在胶菌门阿米巴变形虫中可见。单细胞真核生物，即原生生物，显示出具有复杂形态和独特生理适应性的细胞，这些适应性远非静态；大多数原生生物的生命周期涉及时间上分化的细胞类型。例如，碟形鞭毛虫在变形虫、包囊和双鞭毛细胞之间转换；胶球虫显示出涉及轮生群落、独游者、囊壳和变形虫形态的转变；许多寄生原生生物对不同宿主、组织和共生伙伴具有复杂的时序适应性。

科学家自早期显微镜发明以来，就通过形态学特征对跨物种的细胞进行了表征。这导致了原生生物物种的识别和分类，以及对多种细胞类型的描述，包括神经元和其他特化细胞。细胞类型最初是通过大小、形状、细胞器内容、结构和组织背景进行形态学识别的。这些细胞表型可以在巨大的进化距离上保持保守。例如，神经元、感觉细胞、肌纤维和表皮细胞在遥远的动物门中具有形态学可识别性，这些观察结果启发了“细胞家族”的概念，以及通过比较细胞学研究细胞类型进化的可能性。

分子分析工具的问世进一步扩展了跨物种的细胞类型分类学分析。这些工具包括使用基于抗体的免疫染色检测特定蛋白质，以及使用 RNA 原位杂交检测标记基因的特定转录本。分子特征分析随后扩展到分离或富集的细胞类型的批量转录组学和表观基因组学分析。然而，只有随着单细胞组学方法的出现，对生物体内和跨生物体的细胞类型的系统分子特征分析才变得可行。整个生物体的单细胞表达谱可以组织成细胞类型等级结构，在某些情况下还可以形成分化轨迹，从而为该生物体创建细胞图谱。

单细胞方法在发现意外生物学和理解细胞多样性的全部潜力，只有在细胞图谱的物种采样大幅增加时才能实现（图 3）。生命之树的第一个全生物细胞图谱展示了单细胞分析在研究较少物种中发现新生物学的强大能力，其方式与基因组测序所支持的发现相媲美。细胞图谱为细胞类型和状态提供了数据驱动的操作定义，并创建了预期和新细胞类型的全面分子目录。细胞图谱促进了使用图谱衍生标记（例如，细胞类型特异性转录本和/或蛋白质）对细胞类型的进一步验证和可视化，并基于表达的基因组合，能够形成关于功能状态和作用的理论假设。此外，图谱定义的细胞状态和类型，特别是当与基因组序列联合分析时，可以揭示基因-基因调控关系和推定的功能基因程序，支持在多个水平上对类型和物种进行比较分析。

图3 跨界单细胞图谱的进化状态。对于主要的真核生物（左）和动物（右）谱系，条形图表示估计的物种数量和测序的基因组数量。单细胞数据的出现用蓝色圆圈标记，红色圆圈表示可用的整个生物体细胞图谱的数量。部分单细胞数据（仅蓝色圆圈）指的是数据集仅限于特定组织（例如动物血液或大脑，或植物根系）或特定生命阶段（例如单细胞真核生物）。对于动物，区分了胚胎阶段、后胚胎幼虫阶段（如适用）和成体的全身体图谱的可用性

进化研究中的细胞图谱

观察到的细胞间和跨物种的表型相似性表明存在保守的细胞类型，并启发了首个分层细胞类型分类学。在物种内部，细胞类型的分层性质源于共享的个体发生轨迹，以及功能相似性和分化细胞中共享的效应基因表达。然而，由于缺乏能够系统测量和比较的充分细胞类型定义特征，跨物种量化细胞类型相似性（和差异性）一直具有传统挑战。例如，比较远缘物种中细胞类型的超微结构特征或生化组成并不直接，且仅限于少数特征。细胞图谱提供了定量特征来比较细胞类型和研究细胞类型进化，通过数千次分子测量揭示细胞身份的遗传基础。例如，不同物种中细胞类型的相似性可以通过比较同源基因的表达或控制细胞类型特异性基因表达的顺式调控序列来定义。基于分子特征的这些比较可用于构建跨物种细胞类型等级结构，并提出关于细胞类型进化的假说。

然而，尽管细胞类型层次结构可以从分子数据中推导出来，但这种推断并非基于明确的进化模型。这是因为我们对较低层次性状（基因表达、顺式调控密码子、共调控基因程序）以及更广泛的分子表型（特化细胞类型）的分化速率和进化机制（漂变、选择）缺乏可靠的估计。因此，评估细胞类型同源性、区分非同源细胞类型中的趋同相似性以及识别快速分化的同源细胞类型仍然很困难。为了应对这些挑战，我们需要系统地测量密集采样系统发育树中可比的细胞性状，沿着分化时间的梯度。BCA 将收集和整理此类全面的数据集，为研究细胞类型进化关系、开发新的理论模型以及将基因组级别的进化过程与表型变化联系起来提供独特的机会。这些标准化数据集将使研究细胞类型起源成为可能。

新发现和功能基因程序及细胞分化轨迹的演化。这将立即与许多长期存在的进化问题相关联：例如，可能从功能基因模块、神经发生程序和细胞身份顺式调控密码等多个角度来探讨神经元的起源。最终，BCA 将使我们能够将新兴的细胞类型和状态与基因组序列演化联系起来，将细胞表型的连续性与遗传信息的连续历史联系起来。

BCA 目标和策略

BCA 计划是一项协调的国际努力，旨在对真核生物生命之树的细胞类型进行分子特征描述（图 3）。BCA 计划于 2023 年启动，汇集了生物多样性基因组学、现有细胞图谱计划和比较单细胞基因组学的顶尖专家。已成立工作组，专注于三个关键领域：分类学优先级、单细胞技术和数据分析与整合（www. biodiversitycellatlas.org 提供更多关于如何参与的信息）。BCA 的初始阶段 0（2024-2026）专注于开发实验工作流程和计算资源，这些资源对于在阶段 1（2026 年及以后）扩大数据生产至关重要。

BCA 的首要目标之一是建立物种采样标准，并在计划成员之间协调分类学覆盖范围。主要标准是通过优先考虑生命之树中尚未采样的谱系来最大化系统发育多样性。一种实际的方法是关注具有高质量基因组且这些基因组可获得的物种。这些生物正在地球生物基因组计划及相关项目中测序。第二个标准是研究处于关键系统发育位置的生物，以深入了解细胞复杂性的重大转变，例如多细胞起源的独立进化（例如，褐藻、植物、动物、真菌）、细胞类型多样性的爆发（例如，两侧对称动物神经系统中的神经元、新的胚层）以及复杂的单细胞生命周期和共生相互作用。BCA 还将优先创建高质量细胞图谱，作为支持新兴模式生物的基础资源。此外，将通过旨在进行广泛系统发育分析的试点项目进行深度分类采样，以开发定量模型来理解细胞类型分子进化。最后，BCA 将针对那些实验挑战较大的生物（例如，具有未知细胞壁组成、外骨骼、细胞数量少或硬组织的物种），以促进技术发展，最终能够增强对其他难以研究的物种的单细胞采样。

BCA 的第二个目标是整合技术并标准化流程，以扩大细胞图谱的生产规模。作为 BCA 阶段 0 的一部分，基准测试研究正在进行中，旨在开发 BCA 方法决策树。该资源将提供采样、保存、解离和测序新物种的指导及详细方案。这些研究还将识别实验瓶颈，凸显未来技术发展的必要性。最初，BCA 的工作将集中于生产 scRNA-seq 图谱，目标是逐步纳入其他可扩展到更广泛物种的技术，例如单细胞转座酶可及染色质测序技术。此外，计划利用空间转录组学和高通量成像技术，将不提供空间信息的单细胞图谱扩展为组织、器官乃至整个生物体内的细胞类型空间图谱。

最后，BCA 将开发新的数据基础设施，用于分析、建模和比较细胞图谱，以及高效传播生成数据和知识。BCA 工作组将建立数据分析的最佳实践、质量控制指标和数据标准，并为任何真核生物物种提供标准化的细胞类型注释和分类。为实现这些目标，BCA 的 0 阶段涉及使用 Nextflow 构建统一的单细胞数据处理流程，该流程设计用于跨物种和平台工作。此外，正在开发一个专用的数据库和门户，以实现跨物种的 BCA 数据集的灵活访问和多级探索。

BCA 所面临的挑战复杂多样，需要跨学科合作、新的实验和计算方法，以及协调的实地工作。因此，BCA 计划的主要目标之一是建立一个平台，将单细胞基因组学与生物多样性专业知识相结合，创建一个交流讨论这些关键方面实用信息和第一手经验的论坛。认识到宝贵的遗传资源——即将为它们开发图谱的物种——通常存在于低收入和中等收入国家，BCA 致力于遵守《奈良议定书》中概述的惠益分享原则，并将在整个细胞图谱创建过程中，从样本收集到数据分析，都让当地社区参与进来。这个全球社区将促进真核生物生命之树单细胞图谱的快速高效扩展。

BCA 技术挑战

一些技术挑战解释了目前真核生物单细胞图谱在系统发育代表性方面的局限性（图 3）。BCA 计划必须解决这些限制，以扩展耗时物种特定优化，并推动细胞图谱的快速扩展。

（1）BCA 实验挑战

单细胞方法中的一个主要挑战是从完整生物体中提取单个细胞或细胞核。方法和条件可能因物种而异，并可能在多个层面严重影响单细胞数据的质量，例如诱导转录应激反应、偏向脆弱细胞类型以及导致 RNA 和 RNase 释放到样本中。最常见的细胞分离策略涉及新鲜组织的酶消化。消化后，通过细胞活力染色评估细胞死亡情况，通常丢弃含有超过 5-10%死亡细胞的样本。此外，在捕获前会过滤掉未分离的细胞大团块，尽管这一步骤可能无法消除未分离的小细胞簇。对于海洋生物，需要额外考虑渗透压应激。高盐浓度会抑制 scRNA-seq 反应，如逆转录，而甘露醇或山梨醇等替代渗透压剂已被成功用作替代品。

分离新鲜组织主要有两种方法：固定策略和核提取。器官或组织固定可以防止消化、渗透压应激和其他与分离相关的伪影诱导的应激反应。在 scRNA-seq 中，已成功应用三种主要的固定类型：基于甲醇的方法（例如纯甲醇或甲醇与乙酸和甘油混合的方法）；使用甲醛、乙二醛和二硫双琥珀酰亚胺丙酸（DSP）等交联剂的交联方法；以及使用深共熔溶剂的方法。固定后，细胞通过超声、消化酶或两者结合进行机械分离。这些方法的额外优点是固定细胞可以通过荧光激活细胞分选进行分选，以去除多细胞群和环境 RNA。或者，可以从新鲜或快速冷冻组织中提取核。单核 RNA 测序常用于脑和肌纤维等具有挑战性的组织，对于具有细胞壁的多细胞生物（如植物、褐藻和红藻以及真菌）来说，这是最可行的方法。然而，单核 RNA 测序的一个潜在缺点是其灵敏度降低，因为细胞核仅包含一小部分细胞信使 RNA，一个可能的解决方案是结合单核 RNA 测序以获取广度，并结合 scRNA 测序以获取深度。

另一个重要的考虑因素是细胞裂解的效率。对于动物细胞，温和的洗涤剂和低渗条件就足以使其裂解，但对于具有细胞壁的其他真核生物则不是这样。酵母中的几丁质酶和葡聚糖酶以及植物中的纤维素酶可以用来消化细胞壁。然而，对于许多真核生物，其细胞壁的组成仍然未知，也没有可用的酶来生成原生质体。处理难以裂解的细胞的两种解决方案是分离细胞核或使用基于平板的方法，其中分选的细胞可以通过高温、冻融循环或超声波物理裂解。此外，许多单细胞方法需要相对较多的细胞，并且细胞回收率较低，这增加了对小标本采样工作的复杂性。一个潜在的解决方案是混合遗传不同的标本，并通过基因型对单细胞数据进行解卷积。

尽管为所有物种的单细胞实验制定一个通用协议是不切实际的，但 BCA 计划的一个关键目标是为采样新物种时指导主要步骤定义一个方法决策树。这将包括对每种方法的优缺点的建议、每种策略的具体实验方案以及建议的质量控制措施来评估结果。将统一的采样框架应用于越来越多的物种也将有助于识别进一步的限制，并指导技术开发工作以克服这些挑战。

（2）BCA 计算挑战

BCA 计划旨在标准化和简化单细胞数据分析的所有方面，包括统一的流程、数据格式以及数据质量描述符，以支持构建可比较的整个生物体图谱。单细胞数据分析和解释中的一个常见挑战是基因注释的不准确性，例如缺失或部分基因。为解决这一问题，BCA计划将修改和扩展现有的基因注释，并通过长读长测序补充短读长 scRNA-seq 数据，与生物多样性基因组学项目合作，在需要时改进现有的基因组注释。除了基因注释之外，准确的基因同源推断将是另一个重要方面，以支持跨物种细胞图谱的比较。

另一个关键问题是单细胞图谱中使用标准化的数据质量和覆盖度指标。BCA 将致力于建立和推广图谱覆盖度和精度的指标，类似于基因组组装和注释中使用的指标。例如，将开发评估图谱饱和度的指标，帮助确定确保生物体细胞类型和状态的全面覆盖所需的细胞数量目标。还将推广基于物种基因组序列和亲缘物种完整图谱来推断缺失细胞类型的算法的开发。

BCA 开发的数据表示方法，以及实现这些方法的规范和软件，将能够实现跨物种的单细胞图谱的访问和灵活操作。为此，BCA 数据库将连接现有的命名法，例如物种和基因名称，与新的高级对象，如细胞类型和状态、共表达的基因模块或共可及的调控元件。可以预计，连贯的数据生成和处理将战略性地促进比较细胞图谱分析的新思路和方法的发展，包括比较细胞类型转录组、跨物种细胞嵌入、基因表达进化模型和新的系统发育方法等工具。更雄心勃勃的是，基因调控网络、发育轨迹或模块化细胞程序的模型，最初为单个物种定义，可以在比较背景下进行泛化，并指导新的进化模型。标准化的本体、质量和覆盖度指标对于实现这些目标取得实质性进展至关重要。

总体而言，采用共享的数据处理和元数据标准将显著提高细胞图谱的可重用性和元分析能力，无论是旨在推断目标物种的生物学特性，表征生态系统内的成分和相互作用，还是应对构建一个从 DNA 预测功能的巨型语言模型的挑战。

迈向细胞类型生命之树

BCA 计划代表了生物多样性基因组学和单细胞生物学的融合，旨在在大系统发育尺度上生成细胞图谱。预测初始阶段将集中于优化实验策略，同时构建计算基础设施，以在系统发育框架内高效分析和解释细胞图谱中的变异。这些初步经验和设计考量将在 BCA 社区内共享和讨论，为细胞图谱高效扩展到数百个物种铺平道路。类似地，尽管最初计划专注于单细胞基因表达谱分析，但在此过程中发展起来的方法论专长将为整合其他数据模式奠定基础，例如单细胞分辨率的染色质可及性和空间组学。

BCA 的比较视角，植根于系统发育方法和进化概念，将帮助我们系统地描述和解释跨物种和时间尺度的细胞类型、细胞状态和基因模块。这一概念和实践基础将产生超越创建真核细胞类型分子目录的深远影响。BCA 的成果将为基因组功能与进化、基因调控、生物体复杂性、多细胞个体发育、真核生物生命周期提供变革性的见解。共生以及其他生物相互作用，无论是在自然环境还是改变的环境条件下。BCA 将借助此前从未系统应用于探索这一规模的工具，进入未知的生物学领域，在生物学的主要前沿领域具有意外发现的潜力。

参考文献

[1] Sebé-Pedrós A, Tanay A, Lawniczak MKN, et al. The Biodiversity Cell Atlas: mapping the tree of life at cellular resolution. Nature. 2025;645(8082):877-885. doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09312-4

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC