已经有十年没写博客了，写这篇博客也只是试图回答一个问题：生命科学领域有哪些基本性的和前沿性的科学问题最值得思考和研究，也就是类似“颜宁之问”所提出的问题。

我去年看到“颜宁之问”也是在旅行和忙碌中，说的是颜宁教授在研究生招生中询问面试者的一个问题 ：如果你拥有所需要的所有资源，你最想探索的科学问题是什么，或者今生你最想解决什么样的科学或技术问题？颜宁在个人微博中透露出20多位同学中没有一位的回答让她眼前一亮。 

我不知道迄今是否有人系统性地回答过这个问题。不过这确实是一个非常重要的问题，也许是每一个PI在研究生招聘中必须问询的问题-如果我们想让我们的研究生成为未来的科技领军人，而不只是为自己打工。曾经邀请颜宁教授做过学术报告，也深知颜教授一直追求创造性的研究并常有不同寻常的个人观点，加之自己也一直思考这个问题，所以本想早点写文回答“颜宁之问”，但为了避免被人错误解读为影响去年院士选举工作或给当事人的院士评选工作造成不可预料的影响，也因为忙碌，这篇文章一直保留（拖延）至今。2023年中国科学院和中国工程院院士评选工作早已结束，热烈祝贺颜宁等当选两院之院士，我也可以不必顾虑这个因素浅谈一下自己对这个问题的看法了。

其实三年前著名的《科学》（Science）杂志就在上海交通大学125周年之际发表了125个“值得研究的科学问题”，其中包括22个生物学问题和11个医学健康问题。但是这些问题更象一个科技新闻报道人而不是有精深科学研究的学者提出的问题，很多问题过于模糊笼统（如”How do organisms evolve?”：“有机体是如何进化的？”），有些问题已经基本有了答案（如”Why are some genomes so big and others very small?”：“为什么一些基因组非常大而另一些却很小?”），而有些问题罔顾科学研究的具体事实。譬如，其中的一个问题是“How many species are there on earth?”（“地球上有多少物种？”）。这一问题无视于没有统一的物种界定标准这一事实-不管是在原核生物、动物、植物、真菌、其它真核生物横向比较之间，还是在同一类生物内部。而另外一些问题如”Why do humans get so attached to dogs and cats”-“人类为什么会对猫狗产生感情？”-更象是命题者-也许来自社会大众-自己的兴趣偏好或随性而问，而不是真正的生物学问题。😃

也许不同的人对什么是生命科学最基本和前沿的问题有不同的看法，以下十个问题仅代表本人自己的观点。因为知识所限（在现代科学研究中一个人很难成为各方面的专家-这也与“专”家的定义相背😄，也更难成为大家），某些细节也可能会有失误或值得商榷的地方。不过希望可以抛砖引玉，帮助未来或现在的研究生们或年轻科研人员一起思考这些问题-但本人并不保证这是颜宁教授想要的答案哈😄，并且这些答案也应该随时间的变化和科学研究的进展而更替。

大致按照自生命之初的时间顺序，这些问题依次为：

1.     地球是否是生命的唯一载体？

产生地球上细胞生命所需的生物大分子（包括碳水化合物、磷脂分子、氨基酸、核苷酸）的物理化学过程在宇宙中和其它星体上可能同样存在或存在过，事实上来自太空的某些陨石中已被检测出含有不同碳水化合物、氨基酸、和碱基等生物大分子，但这些大分子是否在太空中其它地方也组成过类似地球上的生命形式，这样的生命形式是否依然存在，或者宇宙中是否有不以碳为主要成分的生命形式存在，这些都是悬而未决的问题。

2.     病毒从何处来？

病毒一般不能独立生存，必须依靠寄主（各种各样的细胞生物）来复制繁衍， 但是有些病毒在寄主外可以存活一段时间-虽然不能繁殖。那么病毒是什么时候并以什么方式产生的呢？如果它们出现在细胞生物出现之前，那它们又是怎样生存的？如果它们出现在可做寄主的细胞生物出现之后，那病毒又是如何起源的呢？它们是否可能起源于部分遗传物质逃离于细胞生物？如果是这样，那又是一个怎样的过程？

3.     所有细胞生物是否有同一个祖先？

真核生物起源于两种原核生物的融合共生，所以追溯细胞生物的最终起源其实是研究细菌和古细菌两种原核生物的起源。很多人认为根据系统发育树，它们必然起源于同一细胞，但这是循环逻辑，因为系统发育树的数学模型假设所有物种有单一起源。也有人因为它们细胞结构的相似性认为它们必须同源，但这种结构相似性（比如没有细胞核等）也只是相对于后来衍生的真核生物而言的，它们的细胞膜化学组成以及遗传系统是很不相同的。所以细胞生物是否起源于同一祖先尚不能盖棺定论。但是如果细菌和古细菌有不同的起源，那它们的祖先又各自在怎样的情况下形成的呢？

4.     多细胞生物和胚胎发育是如何形成的？

原核生物一般以单细胞存在，真核生物最初也是以单细胞形式存在的。但后来具有细胞分化的多细胞生物渐渐产生，并且胚胎发育逐渐形成。那么从单细胞生物到有细胞分化和胚胎发育的多细胞生物是怎样演化过度的？是什么分子机制甚至外部环境导致这一演变的产生？

5.     什么造就了寒武纪生物大爆发？

地球据估有46亿的历史，最早的原核生物可以追溯到约35亿年以前，最早的真核生物可以追溯到约18亿年之前，而此后很长时间真核生物一直保持在形体、结构相对简单的状态，且大部分为单细胞生物。但根据化石记录，突然在五亿多年前的寒武纪一段相对较短的时间内，各大门复杂的动物类型蜂涌出现。这次大爆发的诱因是什么？是水和空气中氧气的增加？而这又是如何诱发基因组的变化和发育系统的差异分化的呢？这些都是悬而未决但极其重要的生物学问题。

6.     地球上和海洋中还有哪些未知的生物类型？

现在绝大部分的生物学研究其实集中在极小一部分生物类型上。且不说生物医学和传统分子生物学研究集中在人、小鼠、果蝇、线虫、酿酒酵母、大肠杆菌等模式物种和其它一些致病菌和病毒上，那些以生物多样性和演化为主的研究也只是集中在了很小一部分生物类型，同样偏重地表生态系统，并且同样偏重于动物、尤其是脊椎动物和节肢动物。但其它生物类型的多样性亟待探索，尤其是在鲜被研究的生态环境里，包括各类雨林里真菌的多样性、浩瀚海洋和土壤里的各种单细胞或多细胞生物、以及极端环境中可能存在的截然不同的生物类型。对它们的研究不但可以更准确地了解生物世界的多样性和生态结构，甚至改变对生物演化基本规律的认知，而且可以发掘更多对人类有益的生物资源（包括新药）或者开发新型的生物技术-不要忘记在黄石公园极热的喷泉里发现的耐热细菌的DNA聚合酶是现代PCR技术的关键，而CRISPR的最初发现正是基于对另一类耐热古细菌的分子研究。

7.     为什么植物和动物在发育的可塑性上有如此不同？

众所周知动物有相对固定的发育形态，而植物的发育和形态皆有极强的可塑性和变异。同一动物物种不同个体之间的差异远低于同一植物物种生活在不同环境里的个体差异。动物发育或形态上的差异可能常常被视为畸形或疾病，而这在植物界里司空见惯并且常常有益于植物个体对环境的适应。为什么动物和植物的发育可塑性和形态变异程度有如此不同呢？这似乎是有关动植物根本性区别的一个问题。

8.     生命为什么会衰老？

人和其它很多生物为什么会衰老？是因为某些细胞有固定数量的复制和再生能力？是某些生长因子的逐渐减少或活性降低还是因为代谢废物等有害物质在细胞和身体内的堆积？是生命过程中遗传物质的变化，比如染色体端粒缩减或者DNA突变的累积，还是每一个物种有其内在的生命钟？如果是后者，那这在分子水平上又是如何决定的呢？衰老的机制尚未有清晰的解释。对于早老症患者的研究可以有效帮助揭示衰老的机制，但正常的生命衰老应该还有其它因素在起作用。

9.     如何治疗癌症？

长期以来对癌症机制的研究主要集中在DNA突变上，但很多外部化学或物理因素可能更容易造成表观遗传学的改变从而改变基因表达导致细胞性状的改变。在2010年冷泉港实验室的一次会议上一些著名癌症研究实验室的所有报告仍然集中在基因突变上，但基于这类研究的治疗效果相当有限，本人当场建议癌症研究应该改变思路更倾向于表观遗传学研究（见本人其时在科学网发表的一篇博客）。过去十多年，这一方面的癌症研究呈爆发式增长，并且更准确地揭示了很多癌症的致病机理。但是如何有效治疗癌症依然是个巨大的生命医学挑战。基因编辑技术CRISPR也许可以提供癌症治疗的有效途径。

10.  人类是否能完全合成生命？

也是在上述冷泉港实验室会议上我碰到了曾领导了人类基因组测序的一个团队并在其后致力于合成生物学研究并成为其领军人物的Craig Venter。当时他们研究团队刚刚发表了一篇颇具震撼性的文章声称人工合成的细菌基因组在转移到属于另一物种的寄主细胞后可以成功表达人工合成基因组编码的性状。带着对他们文章的一些疑问和他进行了一些探讨，但最终仍然心存疑问，特别是关于细胞质内一些因子在合成基因组表达中所起的作用。如果合成基因组的表达离不开这些细胞质因子，这是否意味着我们至少现在并不能从零开始完全合成生命？如果合成基因组必须需要寄主细胞(至少在Venter团队一直使用的合成系统中)，是不是只有亲缘关系非常相近的物种的细胞才适合作为寄主细胞？这些都是合成生物学的关键问题，毕竟合成DNA相对容易，而基因的表达调控才是更复杂也是产生生物性状的关键过程。