摘要

长期以来，血液被视为衰老检测和健康评估中最“正统”的样本；相比之下，唾液因采集简单、无创、日常化，常被误认为“不够严肃”或“不如血液准确”。

这种直觉在某些检测场景中有一定合理性。若检测对象是唾液蛋白、代谢物、激素或炎症因子，短期饮食、饮水、昼夜节律、口腔状态、唾液流速和采样条件，确实可能带来较大波动。

但 DNA 甲基化并不是普通唾液成分。

唾液 DNA 甲基化检测真正读取的，不是“口水里的味道、酶或临时分泌物”，而是唾液样本中人体细胞 DNA 上的表观遗传标记。DNA 甲基化更接近一种长期状态记录，而不是瞬时分泌物波动。

截至 2026 年 5 月，以 (saliva OR salivary) AND ("DNA methylation" OR DNAm) 在 PubMed 检索，可获得约 669 条相关结果；其中 2024 年、2025 年分别达到约 84 条和 98 条，提示唾液 DNA 甲基化研究正在快速增长。

近年多项研究显示：唾液可用于 DNA 甲基化年龄预测、跨组织甲基化比较、慢性炎症表观遗传指标构建、流行病学队列研究和非侵入式纵向追踪。但这些证据并不意味着“唾液全面替代血液”，而是支持一个更精确的结论：

在 DNA 甲基化衰老检测中，真正决定可靠性的不是抽血与否，而是样本质控、组织匹配模型、细胞组成校正、平台稳定性和独立验证。

一、为什么“唾液不如血液准确”这个问题需要重新讨论？

在医学检测中，血液长期处于中心位置。

血糖、血脂、肝肾功能、炎症指标、免疫指标、激素水平、肿瘤标志物等大量临床信息都来自血液。因此，公众天然会把“抽血”与“准确”“严肃”“医学级”联系在一起。

唾液则不同。

它采集方便、无创、可居家完成，也正因为如此，很多人会本能地怀疑：

“一口唾液，真的能反映身体衰老吗？”

这个问题值得认真回答。

如果讨论的是普通唾液蛋白、代谢物、激素或短期炎症因子，那么这种怀疑并非没有依据。许多唾液分泌物确实会受到饮食、口腔状态、昼夜节律、应激状态和采样方式影响。

但 DNA 甲基化检测关注的是另一类信号。

唾液中含有口腔脱落上皮细胞、免疫细胞等人体细胞。这些细胞携带基因组 DNA，也携带 DNA 甲基化图谱。DNA 甲基化是一种表观遗传修饰，它不会改变 DNA 序列，却会影响基因表达状态，并记录年龄、环境、生活方式、炎症和代谢压力在细胞层面留下的长期痕迹。

因此，讨论唾液样本能否用于衰老检测，不能简单套用“唾液成分容易波动”的直觉。

更科学的问题应该是：

唾液中是否有足够可用的人体 DNA？唾液 DNA 甲基化是否能捕捉年龄和衰老相关信号？血液与唾液甲基化图谱之间是否具有可比较性？唾液样本中的细胞组成异质性能否被建模和校正？是否已有研究和产品将唾液甲基化用于生物年龄或衰老相关检测？

这篇文章试图用文献综述的方式，把这些问题讲清楚。

二、研究趋势：唾液 DNA 甲基化已从边缘样本进入快速发展阶段

截至 2026 年 5 月，以 PubMed 检索：

(saliva[Title/Abstract] OR salivary[Title/Abstract])AND("DNA methylation"[Title/Abstract] OR DNAm[Title/Abstract])

可获得约 669 条结果。按年度分布看，相关研究在过去十余年明显增加：2011 年约 12 条，2018 年约 56 条，2024 年约 84 条，2025 年约 98 条。

这说明，唾液 DNA 甲基化不再只是口腔疾病或法医学中的局部应用，而正在进入更广泛的研究场景，包括：

• • 表观遗传年龄预测；

• • 血液与唾液跨组织比较；

• • 儿童和青少年发育研究；

• • 环境暴露和生活方式研究；

• • 慢性炎症和衰老相关指标；

• • 神经、代谢、免疫和复杂疾病风险相关研究；

• • 大规模队列和居家采样研究。

2017 年综述 Salivary DNA Methylation Profiling: Aspects to Consider for Biomarker Identification 已经指出，唾液是一种有吸引力的 biofluid，可提供质量较好的 DNA，用于研究发育过程中疾病相关表观遗传机制；同时，该综述也强调了唾液 DNA 甲基化在数据处理、细胞组成和结果解释中的挑战。

换句话说，唾液甲基化研究的核心问题，已经从“能不能用”转向“如何标准化、如何建模、如何验证”。

三、样本生物学：唾液不是单纯液体，而是混合细胞 DNA 来源

唾液常被误解为单纯液体。但用于 DNA 甲基化分析时，真正重要的是其中的人体细胞成分。

唾液中通常包含：

• • 口腔脱落上皮细胞；

• • 白细胞 / 免疫细胞；

• • 少量其他人体细胞成分；

• • 微生物 DNA；

• • 蛋白、酶、代谢物和其他分泌物。

对于 DNA 甲基化检测而言，关键是从样本中获得足够质量的人体 DNA，并区分人源 DNA 与微生物 DNA。

Nishitani 和 Smith 等人的研究专门评估了唾液样本 DNA 甲基化分析中的关键流程，包括人源 DNA 定量、人源与细菌 DNA 区分、亚硫酸氢盐转化、PCR 扩增和甲基化定量等。这说明，唾液可以作为流行病学研究中的 DNA 甲基化样本来源，但前提是实验流程必须经过严格质控。

Murata 等人在队列研究中评估唾液用于 DNA 甲基化分析的实用性，也指出唾液和血液 DNA 甲基化图谱具有较高相关性；但来源依赖的甲基化差异仍需被考虑。

因此，严谨表达应是：

唾液不是“均质液体样本”，而是一个由上皮细胞、免疫细胞和其他成分构成的混合细胞 DNA 样本。它可以用于 DNA 甲基化分析，但必须进行样本质控和细胞组成处理。

四、信号稳定性：为什么 DNA 甲基化不能与唾液蛋白 / 代谢物混为一谈？

公众怀疑唾液检测的一个重要原因，是唾液中很多指标确实容易波动。

例如，唾液蛋白、代谢物、激素和炎症因子可能受到以下因素影响：

• • 饮食；

• • 饮水；

• • 采样时间；

• • 昼夜节律；

• • 口腔炎症；

• • 唾液流速；

• • 运动和压力；

• • 急性感染；

• • 采样方式和保存条件。

因此，如果讨论的是“唾液蛋白组”“唾液代谢组”或某些急性炎症因子，确实需要严格的采样和保存标准。

DNA 甲基化则不同。

它是 DNA 分子上的共价化学修饰，反映的是细胞长期经历环境、生活方式、年龄和疾病风险后形成的表观遗传状态。它不像许多蛋白或代谢物那样，在分钟到小时尺度上随分泌状态快速波动。

不过，严谨地说，DNA 甲基化也不是“完全不受干扰”。它仍然会受到以下因素影响：

1. 1. 细胞组成差异：口腔上皮细胞和免疫细胞比例不同，会影响 bulk methylation 信号。

2. 2. 采样质量：DNA 量、人源 DNA 比例、污染风险会影响检测。

3. 3. 实验平台：芯片、测序或目标位点检测平台需要校准。

4. 4. 批次效应：实验批次可能引入系统性偏差。

5. 5. 模型适配：血液模型不能无条件直接套用于唾液。

因此，更精确的结论是：

相比许多唾液蛋白和代谢物，DNA 甲基化更适合承载长期状态信息；但唾液甲基化检测仍必须处理细胞组成、样本质控、平台校准和模型适配问题。

五、年龄预测证据：唾液 DNA 甲基化可以捕捉年龄相关信号

唾液甲基化用于年龄预测的研究已有十余年历史。

2011 年，Bocklandt 等人在 PLOS ONE 发表 Epigenetic predictor of age，使用唾液样本识别与年龄相关的 DNA 甲基化位点。研究显示，少数 CpG 位点即可构建年龄预测模型，解释约 73% 的年龄方差，平均预测误差约 5.2 年。

2017 年，Hong 等人在 Forensic Science International: Genetics 发表唾液 DNA 甲基化年龄预测研究。该研究基于 7 个 CpG 位点构建年龄预测模型，平均绝对误差约 3.1 年，进一步说明唾液中存在可用于年龄估计的稳定甲基化信号。

2025 年，Collins、Brown 和 Chung 在 DNA 期刊发表 10-CpG 唾液表观遗传时钟研究，构建了一个成本较低的唾液特异性时钟。该模型与实际年龄相关性达到 r = 0.80，R² = 0.64，平均绝对误差约 5.5 年。

同年，四川大学团队在 BMC Genomics 发表研究，从唾液样本中筛选 10 个年龄相关 CpG 位点，构建包含 17 个神经网络分类器的集成模型，并在独立测试集中取得 4.39 年的平均绝对误差。

这些研究共同说明：

唾液 DNA 甲基化并非缺乏年龄信号。只要模型围绕唾液样本建立、适配和验证，唾液可以用于年龄相关表观遗传建模。

但也必须强调：年龄预测性能不等同于所有衰老机制、器官衰老或疾病风险均已被完全验证。衰老检测从“年龄估计”走向“多维衰老状态评估”，还需要更多纵向研究、干预研究和独立队列验证。

六、跨组织证据：血液时钟不能直接等同于唾液时钟

过去很多经典表观遗传时钟训练于血液样本，这容易造成一种误解：

血液训练的模型 = 金标准其他组织 = 替代来源

近年跨组织研究提示，这个逻辑需要修正。

Apsley 等人在 Aging Cell 发表跨组织比较研究，分析 83 名受试者的 284 份样本，覆盖唾液、口腔上皮、干血斑、白细胞层和外周血单核细胞等组织。结果显示，将血液来源的表观遗传时钟直接用于口腔来源组织时，估算结果可能出现显著偏差；在部分时钟中，口腔来源样本与血液来源样本的估算差异可超过 30 年。多数血液来源时钟在口腔组织中的估算结果与血液组织估算值相关性较低，即使控制细胞比例和技术因素后仍然如此。

这个发现非常关键，但容易被误读。

它并不是说“唾液不准”，而是说明：

血液训练的时钟不能无条件直接用于唾液或口腔来源组织。组织类型、细胞组成和甲基化背景必须被认真考虑。

换句话说，问题不在于唾液有没有信号，而在于是否使用了组织匹配的模型。

这也是 2024–2026 年样本趋势中最重要的范式变化之一：衰老检测正在从“血液中心主义”转向“组织匹配模型”。

七、血液—唾液相关性：不是完全相同，但有显著可比较性

2026 年，Marmiroli 等人在 Clinical Epigenetics 发表 scoping review，系统检索了同一人血液与唾液 DNA 甲基化比较研究，最终纳入 15 项研究。

该综述显示：

• • 在 12 项直接比较血液和唾液的研究中，10 项报告了较高相关性；

• • 唾液与血液基线 DNA 甲基化图谱总体高度相关；

• • 部分纳入研究还比较了血液、唾液与第三组织之间的甲基化相关性，提示不同组织在不同 CpG 位点和不同研究问题上可能各有优势，不能简单推导出某一种外周样本在所有场景下更优；

• • 唾液因无创、易获得，适合纵向研究、儿童研究和大规模研究；

• • 新标志物必须谨慎解释，并在独立队列中验证。

该综述的结论非常平衡：

唾液是有前景的替代组织；唾液和血液甲基化图谱总体高度相关；但不同位点、不同暴露、不同结局可能存在组织差异；新标志物必须独立验证。

这意味着，血液与唾液不是“一个真、一个假”，也不是“一个高级、一个低级”。更合理的理解是：

血液：适合大量临床生化、免疫、代谢和疾病评估；唾液：适合无创、可复测、纵向追踪和真实世界研究；两者：部分甲基化信号高度相关，但存在组织特异性。八、细胞组成异质性：唾液甲基化的核心技术挑战

唾液 DNA 甲基化的最大技术挑战之一，是细胞组成异质性。

一个唾液 bulk methylation profile 可以近似理解为：

观测到的甲基化信号=口腔上皮细胞信号 × 比例+免疫细胞信号 × 比例+其他细胞来源信号 × 比例+个体真实生物学状态+采样与技术噪声

不同人的上皮细胞比例、免疫细胞比例、口腔状态、采样方式不同，都会影响总体甲基化信号。

但这不是唾液独有的问题。血液同样是混合样本，包含中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等多种细胞类型。任何 bulk 组学样本都需要处理细胞组成带来的混杂。

DNA 甲基化恰好适合做细胞类型解卷积。不同细胞类型在特定 CpG 位点上存在相对稳定的甲基化差异，可作为“细胞类型指纹”。通过这些指纹，可以估计不同细胞比例，并在模型中进行校正。

2021 年，Galkin 等人在 Frontiers in Aging 发表研究，将血液训练的 DeepMAge 时钟直接应用于唾液样本时误差较大；经过细胞类型解卷积和模型适配后，误差从约 20.9 年降至 4.7 年。

这说明：

唾液甲基化不是不能用，而是不能粗暴使用。严肃的检测系统必须把细胞组成估计、信号解卷积、平台校准和独立验证纳入流程。

九、从年龄到衰老机制：唾液甲基化正在走向机制型标志物

早期唾液甲基化研究多集中在年龄预测，但近年研究正在扩展到更复杂的衰老机制和健康状态。

2025 年，Schmunk 等人在 Aging Cell 发表研究，提出一种构建唾液 DNA 甲基化生物标志物的新框架，并以系统性慢性炎症为案例，开发 InflammAge。

该研究利用血液 DNA 甲基化与蛋白 proxy 的知识迁移，构建可解释、可重复的唾液 DNAm 慢性炎症指标，并在 Generation Scotland 等大规模数据中验证其与全因死亡率、疾病结局、生活方式因素和免疫衰老相关。

这类研究的意义在于，唾液甲基化不再只是“估算年龄”，而开始进入：

• • 慢性炎症；

• • 免疫衰老；

• • 生活方式因素；

• • 干预反应评估；

• • 衰老标志物建模；

• • 预防医学和真实世界追踪。

但这里仍需谨慎。炎症甲基化指标与疾病结局相关，不等于一次唾液检测可以诊断疾病；衰老相关标志物可以帮助风险分层和趋势追踪，但不能替代医生诊断或临床检查。

十、产业应用：哪些公司已经使用唾液或口腔样本做甲基化衰老检测？

唾液和口腔样本 DNA 甲基化检测已经从论文进入商业化应用。以下仅作为行业趋势举例，不构成产品背书。

10.1 Elysium Health：Index 生物年龄测试

Elysium Health 的 Index 是较知名的生物年龄测试产品之一。其产品说明中明确提到，Index 使用唾液样本分析全基因组 DNA 甲基化模式，用于估算 biological age 和 cumulative rate of aging。Elysium 还说明，唾液包含免疫细胞和上皮细胞，是非侵入式获取高质量基因组 DNA 的来源。

这类产品代表了唾液 DNA 甲基化在 direct-to-consumer 生物年龄检测中的应用。

10.2 Bayer / Hurdle：InflammAge 唾液慢性炎症甲基化指标

2025 年，Bayer 与 Hurdle 宣布并发表 InflammAge 相关研究。InflammAge 是一种基于唾液 DNA 甲基化的慢性炎症表观遗传标志物，用于量化系统性慢性炎症这一与衰老相关的重要过程。

Bayer 与 Hurdle 的新闻稿将其定位为一种非侵入式方法，用于追踪炎症相关的衰老表观遗传标志物。该研究背后的同行评议论文发表于 Aging Cell。

相比单纯 biological age 数字，InflammAge 更接近机制型衰老标志物，是唾液甲基化从“年龄估计”走向“衰老机制测量”的代表案例。

10.3 中国：深度甲基 Capome®

在国内，深度甲基 Capome® 是以唾液 DNA 甲基化为入口进行多维衰老评估的商业化探索之一。

其价值不应理解为“用唾液替代所有血液检测”，而应理解为将唾液甲基化用于无创、可复测、长期健康管理和衰老状态追踪的工程化实践。

十一、适用场景：唾液甲基化适合什么，不适合什么？11.1 更适合的场景

唾液 DNA 甲基化尤其适合：

• • 无创生物年龄评估；

• • 长期衰老状态追踪；

• • 干预前后复测；

• • 儿童、老人和不适合频繁抽血的人群；

• • 大规模真实世界研究；

• • 生活方式、营养、运动、睡眠干预观察；

• • 慢性炎症、免疫衰老等机制型状态指标探索。

11.2 不适合被夸大的场景

唾液 DNA 甲基化不应被宣传为：

• • 替代所有血液检查；

• • 替代医生诊断；

• • 一次检测诊断全身疾病；

• • 直接证明某个补剂或疗法有效；

• • 预测一切疾病风险；

• • “逆龄保证”或“治疗依据”。

更稳妥的定位是：

唾液 DNA 甲基化是一种适合无创、可复测、长期状态追踪的分子测量工具。它可用于衰老状态评估、机制线索识别和干预趋势观察，但不等同于临床确诊工具。

十二、结论：唾液不是血液的低配版，而是衰老检测的另一种样本范式

关于“唾液样本能否用于衰老检测”，当前文献支持一个更成熟、更平衡的答案：

可以，但前提是用正确的问题、正确的模型和正确的边界来使用。

唾液不是血液的低配版。它是一个含有口腔上皮细胞和免疫细胞 DNA 的无创样本来源，可用于 DNA 甲基化分析。与很多短期波动性较强的唾液蛋白和代谢物不同，DNA 甲基化更适合承载长期表观遗传状态信息。

但唾液也不是“天然完美样本”。它必须面对细胞组成异质性、采样规范、平台差异、批次效应和模型适配问题。血液训练的时钟不能无条件直接套用到唾液；唾液检测必须建立组织匹配模型，或进行明确的跨组织适配与验证。

因此，衰老检测的未来不是简单地从血液切换到唾液，而是从“样本崇拜”进入“模型匹配、纵向复测和真实世界验证”。

如果说血液检测更像一次临床深度检查，那么在经过标准化采样、质控、组织匹配建模和复测解释的前提下，唾液 DNA 甲基化更像一个适合长期使用的身体状态雷达。它的价值不是替代体检，而是让衰老状态和干预变化有机会被更低门槛、更连续地记录下来。

参考文献

1. 1. Langie SAS, Moisse M, Declerck K, Koppen G, Vanden Berghe W, De Boever P. Salivary DNA Methylation Profiling: Aspects to Consider for Biomarker Identification.Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2017;121 Suppl 3:93–101. DOI: 10.1111/bcpt.12721. PMID: 27901320.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27901320/

1. 1. Nishitani S, Parets SE, Haas BW, Smith AK. DNA methylation analysis from saliva samples for epidemiological studies.Epigenetics. 2018;13(4):352–362. DOI: 10.1080/15592294.2018.1461295. PMID: 29912612.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29912612/

1. 1. Murata Y, Fujii A, Kanata S, et al. Evaluation of the usefulness of saliva for DNA methylation analysis in cohort studies.Neuropsychopharmacology Reports. 2019;39(4):301–305. DOI: 10.1002/npr2.12075.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7292296/

1. 1. Bocklandt S, Lin W, Sehl ME, Sánchez FJ, Sinsheimer JS, Horvath S, Vilain E. Epigenetic predictor of age.PLOS ONE. 2011;6(6):e14821. DOI: 10.1371/journal.pone.0014821. PMID: 21731603.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21731603/

1. 1. Hong SR, Jung SE, Lee EH, et al. DNA methylation-based age prediction from saliva: High age predictability by combination of 7 CpG markers.Forensic Science International: Genetics. 2017;29:118–125. DOI: 10.1016/j.fsigen.2017.04.006. PMID: 28419903.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28419903/

1. 1. Collins C, Brown J, Chung HC. A Cost-Effective Saliva-Based Human Epigenetic Clock Using 10 CpG Sites Identified with the Illumina EPIC 850k Array.DNA. 2025;5(2):28. DOI: 10.3390/dna5020028.

https://www.mdpi.com/2673-8856/5/2/28

1. 1. Xiao B, Zhou Y, Zhang Z, et al. Combining a novel ensemble model and multiplex methylation SNaPshot assays for saliva age prediction and cross-platform data analysis.BMC Genomics. 2025;26(1):546. DOI: 10.1186/s12864-025-11713-8. PMID: 40448028.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40448028/

1. 1. Apsley AT, Ye Q, Caspi A, et al. Cross-tissue comparison of epigenetic aging clocks in humans.Aging Cell. 2025;24(4):e14451. DOI: 10.1111/acel.14451. PMID: 39780748.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39780748/

1. 1. Marmiroli G, Candelora F, et al. Comparison of DNA methylation measured in saliva and peripheral blood as a marker of exposure and outcome: a scoping review.Clinical Epigenetics. 2026. DOI: 10.1186/s13148-026-02124-x. PMID: 41957674.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41957674/

1. 1. Galkin F, Kochetov K, Koldasbayeva D, et al. Adapting Blood DNA Methylation Aging Clocks for Use in Saliva Samples With Cell-type Deconvolution.Frontiers in Aging. 2021;2:697254. DOI: 10.3389/fragi.2021.697254. PMID: 35822029.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35822029/

1. 1. Schmunk LJ, Call TP, McCartney DL, et al. A novel framework to build saliva-based DNA methylation biomarkers: Quantifying systemic chronic inflammation as a case study.Aging Cell. 2025;24(4):e14444. DOI: 10.1111/acel.14444. PMID: 39888134.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39888134/

1. 1. Hernangómez-Laderas A, et al. Saliva as a potential diagnostic medium: DNA methylation biomarkers for disorders beyond the oral cavity.npj Genomic Medicine. 2025;10:49. PMID: 40541940.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40541940/

1. 1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe.Cell. 2023;186(2):243–278. DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001. PMID: 36599349.