2023年7月25日国家药品监督管理局药品审评中心发布了《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，以规范腺相关病毒载体类体内基因治疗产品的药学研究和临床申报。

《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则》

       一、前言

     体内基因治疗一般选用适当的载体或转染方式将外源基因（或基因编辑工具）导入人体，通过替代、补偿、阻断、修正特定基因以达到治疗疾病的目的。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）载体因其理化性质稳定、致病性弱、整合风险低、外源基因表达持久等结构和生物学方面的优势，已成为体内基因治疗领域研究、应用最为广泛的载体之一。

        二、适用范围

    本指导原则中的 AAV 载体是指基于腺相关病毒的结构和理化特性，经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因（或核酸片段）的病毒载体。指导原则主要针对用于体内基因治疗的 AAV 载体类产品在申报临床试验时应完成和提交的药学研究信息提出建议。

         三、一般原则    

    临床试验申报阶段，AAV 载体类产品的药学研究原则上应符合《中国药典》的相关要求，尤其是“人用基因治疗制品总论”的要求，如有特殊情况需说明原因。临床研究用样品应按照“《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》临床试验用药品附录”（2022 年 第 43 号）的相关要求进行生产。产品的研发、生产、使用和废弃处理应符合生物安全相关法律法规的要求。

    按照药品研发的 AAV 载体类产品应遵循药品研发的一般规律，在临床试验申报时提供必要的药学研究信息，说明和/或证明产品设计的合理性，生产工艺的可重复性，临床研究样品质量的可控性，分析产品风险控制策略的合理性和充分性，最大程度降低产品的安全性风险，以支持临床试验的开展。

     AAV 载体类产品可参考《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中的一般原则进行风险分析和控制。在临床试验申报阶段应完成临床研究用样品生产相关的种子批、细胞库的制备和检定，并开展必要的稳定性研究，以支持临床样品生产所需的传代代次。基于产品特点，完成临床研究样品生产工艺的开发和初步确认，并建立必要的生产过程中控制项目。选择代表性样品开展质量研究，并基于对产品质量属性的理解和前期积累的数据建立临床研究用样品的质量标准。质量控制相关分析方法经研究确认，应能满足分析和质控的需求。基于产品设计和作用机制，初步建立生物学活性分析方法。产品的稳定性研究结果应能支持开展临床试验。 

    由于不同产品之间的风险可能不同，不同研发阶段的产品可能存在设计和工艺方面的差异，为支持人体临床试验的安全性，申报临床试验时需提供非临床研究样品与拟用于临床研究的样品在生产用物料、生产工艺、质量等方面的差异数据。临床研究样品质量不得劣于非临床研究样品质量，尤其是安全性相关的质量属性。

  四、生产用物料

    生产用物料是指产品生产过程中所使用的生物或化学材料，包括起始原材料（如细胞基质、包装质粒、病毒种子批等）、生产过程使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、核酸酶、纯化填料、缓冲盐、转染试剂等）、辅料，以及生产用耗材（如细胞培养袋、滤膜、深层滤器、储液袋、传输管路、暂存容器、包装材料等）等。

1. 起始原材料 （略）

......

四、生产用物料 （略）

27 五、生产工艺 （略）

28 六、质量研究与质量标准 （略）

29 七、稳定性研究 （略）

30 八、包装与密封容器系统 （略）

九、参考文献

[1] 国家药典委员会.《中华人民共和国药典》（2020 年版）.2020. 

[2] CDE. 体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）[EB/OL].2022. 

详见：CED官网