张星元：微生物工程（发酵工程）最基本的原理是其生物学原理

1.为什么微生物工程要从细菌细胞说起?

走进现代发酵工厂，最引人注目的是，在排列整齐、纵横交叉的彩色管道的映衬下，一排排银灰色的庞然大物，它们的名字叫发酵罐。在庄重而祥和的发酵罐里亿万微生物“小兄弟们”正在为人类，也为自己的生存欢快地忙碌着。

在微生物工程领域，传统的明星非酵母菌和霉菌莫属，而最有声望的明星却是细菌。传统的酒和发酵食品的生产依赖于酵母菌和霉菌，氨基酸、酶制剂、抗生素、微生物药等的生产主要依赖于细菌；而微生物工程领域在分子生物学、细胞生物学、基因工程、代谢工程方面的突破也主要发生在细菌。

细菌细胞直接面向环境，能独立存在和自主生活，单个细菌细胞能独立地完成自己的生命过程。尽管单个的酵母细胞也是独立存在和自主生活的，但酵母细胞的内环境比细菌的复杂得多；霉菌菌丝一般是多细胞的，菌丝体内还存在相邻细胞之间的复杂关系；而动物和植物的细胞一般存在于对应的组织之中，情况更加复杂。也许这是微生物工程领域的新突破发生在细菌的原因之一。

上个世纪末，微生物工程更多地关注微生物的代谢及其控制，从细菌细胞的代谢出发研究微生物生命活动的规律，提出了微生物细胞机器的概念。

现代工业发酵依靠微生物活细胞来完成发酵工厂生产线上的不可缺少的加工（或转化）步骤，在这个意义上，微生物活细胞就是发酵工厂发酵生产线上不可缺少的生产机器——微生物细胞机器。工业发酵所依赖的微生物活细胞，是能够依据其内存的生物信息对其所处环境自主地做出有利于自身生存的响应的“天然机器”，而发酵罐等机器设备是“人造机器”。这两类机器的不同主要表现在：①细胞机器必须由代谢能直接驱动，而人造机器没有这个限制；②细胞机器的零件不断自我更新和调整相互关系，而人造机器的零件只会磨损不会自动更新和调整；③细胞机器是自组织的、可以自我再生的，人造机器归根结蒂是受人控制的、不能自我再生的。

2.为什么依靠细胞机器生产发酵产品是经济活动？

在典型的工业发酵中，我们依靠微生物细胞机器来实现生产，实际上就是依靠大量微生物细胞的新陈代谢，把生产原料转化为发酵产品。如在赖氨酸的发酵生产中，细菌细胞把葡萄糖转化成赖氨酸。

在发酵生产中，细胞机器必须完成微生物细胞机器自身的“在线制造”（也就是细胞的增殖）和“生产运行”（也就是在细胞内合成目的产物并把它输出细胞）的双重任务，不但要拥有并维持一定数量的细胞机器，而且要让这些细胞机器自主运转，生产出指定的产物。

细胞机器来源于天然微生物，是经过人筛选、改造或引导的、体现人的意志的细胞，它们的生物学属性是不可改变的。细胞机器仍然是生命体，它必须把其它形式的能量转化成的代谢能，用以直接支撑新陈代谢，维持细胞的生命状态和生产过程。

最简单的细胞机器是细菌细胞机器。 可以勾画出个体细胞机器的抽象图式：一个椭圆和一条贯穿这个椭圆的、有方向性的曲线。椭圆代表细菌细胞，曲线代表存在于代谢网络内的从原料到产品的路径。细胞机器是由界面包围的、能自主地响应环境变化的生命体，处于生产状态的细胞机器通过一条贯穿自身的路径，将环境中的有机原料转化成指定的工业发酵产品。 实际上，工业发酵生产过程不是个体细胞机器的行动，是亿万细胞机器一起运转的过程。

 细菌的代谢网络就像有许多铁路线组成的铁路交通网。当我们使用指定的原料生产某特定的发酵产品时，我们期望有机物流经最有利于高产的路径流向发酵产物；正如我们乘火车去某城市就要选一条既省钱又节约时间的铁路线一样，是一种经济活动。

要厘清这样的经济问题，先要有一张图，对于铁路运输是交通图，对于微生物工程是代谢网络图。有了前者才能制订出多快好省的运输方案，有了后者才能估出能量货币够不够支撑细胞的生命活动，也就是细胞机器能不能运行，发酵生产能不能进行下去。

最后，搞微生物工程的人要时刻牢记微生物细胞服从“整体协调、维持生计”的经济管理原则，也就是生存原则。生存原则是压倒一切的。

微博士

代谢能和能量货币　代谢能是只能由生物体生成的、可直接用于代谢的能量形式，是生物体直接用来建设自身或维持生命活动的能量形式。不同的生物可以使用不同的能源；然而，生物体内大量的化学反应和细胞过程只能直接接受代谢能，不能直接接受工农业生产常用的机械能、电能。可以把携带代谢能的通用代谢物（如ATP）看作为生物体特殊的“能量货币”，因为它可在细胞全局范围内像货币一样流通和使用，直接支持生命运动。它们以辅酶的形式把代谢能输入代谢流，控制代谢网络中代谢流的流量和方向，把受它控制的途径整合到代谢网络中去。

微问题

细胞机器（天然机器）是不是比人造机器更经济，相比之下细胞机器有什么不足之处？

微博士

代谢工程　代谢工程是把量化代谢物流及其控制的分析方法与将精确的遗传修饰方案付之实施的分子生物学技术的综合方法结合起来，以反复交替操作、逐步逼近目标的方式，在较广范围内改善细胞性能，来满足人类对所操作的生物体的特定需求的生物工程技术。从上世纪90年代初期发展至今，代谢工程已有20多年历史，它把微生物工程推上了理性发展的新台阶。