尿糖是糖尿病后期的临床表现，但尿糖本身也可以作为治疗糖尿病的手段。确实科学家已经着手通过人工诱导尿糖，达到降低血糖的目的来治疗糖尿病是目前糖尿病治疗领域的一个热点。这类糖尿病治疗药物早已成为国际药物大鄂们竞争的目标。最近这类药物相继被批准上市，但过程充满曲折。明天出版《自然》中的一篇文章，对这类药物的出生经历进行了报道。

钠钾泵在消耗ATP化学能的基础上，可把三个Na+离子泵出细胞，同时把两个K+离子送到细胞内，正是受该蛋白所赐，生物细胞内K+离子浓度很高，细胞外的Na+离子浓度很高。细胞膜电位或膜电压是可兴奋细胞功能的基础，而Na+/K+ ATP酶或者说钠钾泵是所有可兴奋细胞是建立细胞膜电位的基础。这一离子浓度差别产生细胞内外离子强度的梯度是细胞内外电压的基础，也是许多细胞膜功能的基础。例如神经细胞、肌肉细胞等的电活动，内分泌细胞的分泌活动，例如今年获得诺贝尔医学生理学奖的囊泡释放的触发因素都需要细胞膜电位或膜电压。

肾脏的肾小管细胞上的一种蛋白钠葡萄糖共转运蛋白SGLT2，也是利用这种钠离子梯度作为能量基础，将肾小管内的葡萄糖重新摄取到细胞内（这种将两类物质协同转运的分子称为协同转运蛋白，也有如葡萄糖转运蛋白的单转运蛋白）。钠葡萄糖共转运蛋白（SGLT1）是1960年8月前捷克科学家Robert K. Crane首先在小肠的黏膜细胞上发现的，是小肠细胞摄取葡萄糖的基础。后来研究发现钠葡萄糖共转运蛋白是一类葡萄糖转运蛋白家族，小肠黏膜上的被命名为钠葡萄糖共转运蛋白1，而肾小管细胞上的被命名为钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2），SGLT2负责肾脏葡萄糖的重吸收。肾小球率出的葡萄糖100%在肾单位被重吸收，其中98%(也有说是90%)通过SGLT2重吸收（另外2-10%通过侧基底膜载体葡萄糖转运蛋白顺浓度梯度易化扩散完成），小管液葡萄糖通过SGLT2进入细胞后,又被上皮细胞基底膜侧的载体葡萄糖转运蛋白转运至周围毛细血管网中,而完成肾小管对葡萄糖的重吸收(见图)。

糖尿病患者血糖过高时，超过SGLT的最大吸收能力，将无法全部重新吸收，就会出现尿糖。既然SGLT2是负责葡萄糖重吸收的重要功能分子，如果抑制该蛋白的功能，将可以有效降低血糖（人为诱导尿糖），应该是治疗糖尿病的一种手段。这也可能正是下一代糖尿病治疗药物的先锋。

近十年研究最热的小分子口服降糖药主要有两类，即DPP-IV抑制剂（格列汀类药物）与SGLT2抑制剂（格列净类药物）。目前全球上市的格列汀类药物已有Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin、Alogliptin、Linagliptin、Gemigliptin、Teneligliptin七个，莫克公司凭第一个格列汀药物Sitagliptin已拿下20亿美元的年销售额。现在最引人注目的就是谁将上市第一个格列净类药物，目前研究进展接近比较接近的有3个药物（来自5家超级大药企），分别是Dapagliflozin、Canagliflozin、Empagliflozin。

最早意识到这类药物的潜在应用价值的科学家是Matthias Hediger（现在瑞士伯尔尼大学），SGLT2这个分子也是他所带领的课题组率先发现的。由于这种降血糖的策略不依赖于胰岛素，这显然具有其他降血糖药物不一样的优点。20年前就有许多大型医药公司看好这一技术，随后有10多个SGLT2小分子抑制剂的候选药物被开发出来。根据市场研究公司Decision Resources的估算，2022年全球糖尿病药物总规模可达到470亿美元，而SGLT2小分子抑制剂可以达到60亿美元。

但是这类药物要通过监管机构的批准仍存在许多未知因素。这类药物遇到安全性问题正在增加，过去曾经发现存在明显的肝脏和心血管副作用，甚至非常有希望的一个药物dapagliflozin也将面临FDA的强烈质疑（2013年12月12日）。美国加州丘拉维斯塔临床研究所的内分泌学家Andrew Krentz评论说，“安全性问题成为糖尿病药物开发天空上的一个乌云，关于这类药物的审查存在强烈争议。”

国际糖尿病联盟的资料显示，当今世界已经有3.82亿糖尿病患者，预计到2035年可以达到5.92亿，规模相当于现在世界人口的10%。这一数字显然可以让许多医药公司趋之若骛，但也会引起药物安全问题风险的增加。如此大规模的患者人群，一旦有任何不良作用，受到影响的人数都非常巨大，特别是一些慢性疾病，需要许多年的观察才能确认，糖尿病患者本身也容易合并肥胖、心脏病和一些癌症也让问题变的异常复杂。

罗格列酮被批准上市8年后发现可能会增加心衰和中风风险，这一发现导致2008年FDA要求开发者进行糖尿病新药临床实验时必须检验是否存在心脏病风险。上个月FDA重新批准葛兰素史克继续销售罗格列酮，但限制和影响肝脏功能的药物联合使用。这让药物开发商紧张万分。

考虑到统计分析的可靠性，心血管疾病相关临床研究需要患者数量大和观察周期长，因此这类研究会十分昂贵。批评者认为这样的规定会扼杀糖尿病药物开发者的积极性，如今年11月纽约百时美施贵宝就宣布将压缩糖尿病药物开发项目的支出。但洛杉矶Cedars-Sinai医学中心的心脏病学家But Sanjay Kaul不同意这种观点，他说从2008年FDA政策出台后，已经有15个关于糖尿病药物对心血管病副作用的临床研究，涉及患者达到11.5万。这显然没有影响到他们的积极性。

但是，SGLT2抑制剂遇到的问题可能完全不同。2011年，在Dapagliflozin临床试验中，发现服用该药后的0.4%女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，对照组分别为0.1%、0.05%，尽管这一结果并没有统计学差异。2012年2月美国FDA仍出于安全性考虑，否决了Dapagliflozin的上市请求，并要求提供更多数据。2013年1月8日，FDA称Canagliflozin会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。

值得庆幸的是，2012年4月欧洲医药管理局批准dapagliflozin上市后，2013年3月，FDA终于批准了第一个SGLT2抑制剂canaglifozin上市。2013年7月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了新的上市申请和补充的药物实验数据，本周FDA的会议将对这些申请进行讨论。

尽管对SGLT2抑制剂新药上市的担心可暂告一段落，但许多研究人员仍担心这并不是针对糖尿病这一人类健康的头号敌人的最终解决方法。Cedars-Sinai医学中心的Kaul教授认为FDA应该停止批准那些单纯降低血糖的药物。这些医药公司必须证明这些药物能够真正带来临床意义，如切实减少糖尿病造成的肾脏损伤、截肢和视力下降等并发症的发生。他强调说，虽然降糖药对一型糖尿病有确定疗效，但对二型糖尿病并没有显示出同样的效果。Kaul的看法可理解成，这些所谓的降糖药都是治标不治本的东东。

麻省综合医院糖尿病中心主任David Nathan则认为，SGLT2抑制剂的关键问题不是疗效和副作用的问题，一些老药物的降糖效果一点都不差。他认为真正能阻止糖尿病大规模流行的方法不是降低血糖，而是控制体重。但是控制体重的药物面临的困难比这更大，不仅面临安全性的质疑，虽然这是解决问题的真正手段，但确是一个充满悲剧的故事。That’s where the emphasis should be, But that’s been a sad story.

新一代降糖药的崎岖道路.pdf

http://www.nature.com/news/diabetes-drugs-ride-a-bumpy-road-1.14338