Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-b,NF-kBandGnRH.pdf

关于衰老的研究，一直是受到广泛关注的领域，也有许多学说，例如比较有名的自由基衰老学说，端粒学说，组蛋白乙酰化酶学说，大家各有特色，也各有证据。目前受到更广泛接受的是组蛋白乙酰化酶学说，主要是因为热量限制和葡萄籽成分白藜芦醇诱导可延长各类高等动物，低等生物的寿命，虽然在人类是否具有同样的作用仍不得而知。

衰老的明显特征是伴随着年龄增加的各种生理功能退化，并最终导致生命的终结。过去的研究发现，在线虫和果蝇的衰老过程中，一些神经元会介导来自环境因素而导致胰岛素、胰岛素样生长因子1的信号或解偶联蛋白2等相关信号发生改变，而这些信号与动物的衰老关系密切。

学者主要针对下丘脑这个神经内分泌中枢开展研究，下丘脑又称丘脑下部，位于大脑腹面、丘脑的下方，是调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢所在。通常将下丘脑从前向后分为三个区：视上部、结节部和乳头部。视上部位于视交叉上方，由视上核和室旁核所组成；结节部位于漏斗的后方；乳头部位于乳头体。下丘脑虽小，但接受很多神经冲动，是内分泌系统和神经系统的中心。它们能调节垂体前叶功能，合成神经垂体激素及控制自主神经和植物神经功能。下丘脑的神经分泌物是通过门脉流入垂体前叶的，有的激发垂体前叶的释放，称释放激素（RH）；有的抑制垂体前叶激素的释放，称抑制激素（IH）。抑制的促激素释放或抑制激素有：促甲状腺激素释放素（TRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（cRH）、促卵泡生成激素释放激素（FSH-RH）、促黄体生成激素释放激素（LH-RH）、生长激素释放激素（GRH）、生长激素抑制激素（GIH或S.S.)、泌乳激素释放激（PRH）、黑色细胞刺激素抑制激素（MRIH）及黑色细胞刺激素释放激素（MRH）等十种。下丘脑分泌的释放抑制激素、垂体分泌的促激素和靶腺合成的激素，形成一个激素网，调节着机体的许多活动。

         最新根据发表在5月1日《自然》（Nature）杂志上的一项最新的研究，下丘脑中的炎症有可能是整个身体衰老的根源。在这项研究中，学者们希望知道，是否下丘脑作为一个内分泌中枢，除过去认为的生长、繁殖和代谢的调节中枢，也同样是衰老的调节中枢，是寿命调节器（胆子够大）。考虑到过去文献中发现一些和衰老相关的疾病，例如超重、胰岛素抵抗、高血压等代谢综合征表现确实在下丘脑存在典型的炎症反应。而且中枢的炎症细胞小胶质细胞也参与神经退行性疾病的病理生理过程。这个课题的研究目的就是确定下丘脑的炎症反应和衰老的关系。

来自美国爱因斯坦医学院的研究人员发现，在下丘脑中炎症蛋白核因子kB (NF-κB)的过度激活，导致小鼠发生了从认知能力下降到肌无力大量衰老相关的改变。这一过程至少部分是由于刺激成人神经发生的促性腺素释放素（gonadotropin-releasinghormone ,GnRH）受到抑制所导致。领导这一研究的是著名华人学者蔡东升博士，蔡东升博士早年毕业于南京医科大学，2000年于上海交通大学获得博士学位，现为美国爱因斯坦医学院分子药理学系教授，主要的研究领域为代谢平衡和代谢失序中的炎症及应激。

NF-κB是一种转录因子，可开启与炎症和免疫反应相关的基因，在促炎细胞因子存在时NF-κB可以被激活。他们的研究发现，随着衰老小鼠NF-κB的激活情况，发现这一蛋白在年轻小鼠下丘脑中几乎不具有活性，而随着小鼠的衰老它变得越来越活化。为了进一步探讨NF-κB对于衰老的影响，研究人员随后通过操纵上游激活子IKK-β，抑制或组成性激活小鼠下丘脑组织中NF-κB蛋白表达。NF-κB激活的小鼠显示认知和耐力缺陷，皮肤变薄，骨质流失，尾巴上的软骨退化和早期死亡。
       他们还发现，NF-κB和IKK-β抑制了GnRH的表达。GnRH是在下丘脑中生成的一种激素，通常与控制生殖周期有关。当研究人员将GnRH加入到老年小鼠的下丘脑上，他们看到GnRH促进了成年神经发生。将GnRH注入到小鼠体内时，小鼠显示抗衰老作用。

这一研究提示，将来或许可用抗炎化合物治疗大脑，有可能能够减慢衰老相关的退化。

过去一般认为炎症是由于外来病原或抗原引起的免疫反应，现在已经发现，几乎所有的疾病都可以从炎症角度找到答案，炎症几乎成为一切疾病的根源，例如肿瘤和炎症关系密切，二型糖尿病是肝脏脂肪等部位为主的炎症性疾病，动脉硬化是典型的血管内皮炎症性疾病，老年性痴呆等神经退行性疾病是神经组织的炎症性疾病。现在又证明衰老也是炎症性疾病。现在的问题是，依靠抗炎症是否可以解决所有这些问题？炎症是否是这些疾病的决定性因素？那些疾病和炎症没有太大关系？