细胞死亡方式多样性为何重要

细胞死亡的所有方式——以及多样性为何重要

科学家们正在动摇关于细胞生死的既有观念，并利用这些新发现对抗从癌症到自身免疫疾病在内的多种疾病。

作者：安珀·丹斯（Amber Dance）

> 概念插图：科学家在培养皿中观察濒死细胞。

> 插图：金加·奥弗特（Kinga Offert）

唐道林培养皿里的细胞已经死了。生命迹象骤降，不再增殖——它们彻底没救了。

而这正合他意：这位细胞生物学家一直在寻找能毒杀癌细胞的化学物质。

> 你体内细胞之间的这些隐秘战斗，或许能救你一命

但唐道林和同事们面临一个“死因之谜”：确切死因是什么。他们排查了多种已知的细胞死亡方式，没有一种对得上号。

最终，研究人员确定这些濒死细胞内部pH值异常偏高——它们死于碱性过强。

研究团队将这一现象命名为碱中毒死亡（alkaliptosis）¹。唐道林表示，这项工作不仅拓展了科学家对细胞死亡方式、以及pH如何决定细胞命运的理解，还提示了一种全新的杀灭癌细胞的手段。他开展这项研究时任职于宾夕法尼亚州匹兹堡大学，目前在得克萨斯大学西南医学中心（达拉斯）工作。

进入21世纪以来，唐道林的经历一再重演：自1999年起，科学家们陆续描述了约20种新的细胞死亡方式，而且数量还在增加（见“死亡方式知多少”）。这是一次重大观念转变：研究人员过去认为细胞只有两种主要死法。一种是意外死亡，比如细胞被压碎、割裂或遭到其他方式破坏，称为坏死（necrosis）；另一种经典方式是凋亡（apoptosis）：一种高度有序、逐步进行的“干净”过程，细胞会释放出膜性“小泡”，由免疫系统清理带走。

很长一段时间里，人们认为细胞死亡只有这两种方式。也许是因为细胞死亡本身就很难研究。“如果细胞死亡实验做成功了，你的实验材料也就消失了。”加州斯坦福大学细胞生物学家斯科特·狄克逊（Scott Dixon）开玩笑说。

但现代科学技术——基因编辑、高分辨率成像以及各种“组学”工具——的兴起，揭示了许多全新的细胞死亡形式，中国陕西西京医院细胞生物学家胡兴斌说。有激烈促炎的焦亡（pyroptosis）；有爆发性、激活免疫的坏死性凋亡（necroptosis）；还有铁诱导、破坏细胞膜的铁死亡（ferroptosis）。仅2025年一年，就有至少4种新类型被定义。今年春天，研究扁虫的科学家又描述了另一种死亡方式，名为爆裂死亡（ruptosis）：特定细胞爆炸式破裂，将毒素泼溅到入侵细菌身上²。

> 今年发现的“爆裂细胞”（ruptoblast）可以爆炸，释放免疫物质击杀入侵者。

唐道林指出，细胞死亡的方式至关重要。濒死细胞会释放信号或物质，影响周围细胞、塑造组织及其功能、左右免疫应答与疾病进程。例如，细胞被病原体入侵后可以自杀式死亡，但死亡过程中可能会泄漏内容物——这会召唤免疫细胞来对抗更大范围的感染。因此，理解细胞如何死亡、或者在应该死亡时为何没有死亡，会深刻影响研究者对发育、代谢与免疫的理解。

科学家正在把这些新发现的死亡通路与疾病联系起来，并积极研究医学应用，比如杀灭癌细胞、平息炎症性疾病，甚至拯救心脏和大脑中濒死的细胞。

唐道林说，这些新死亡方式的发现，凸显了我们对于基础生物学仍有太多未知。“细胞死亡绝不仅仅是细胞生命的终结。”

走向湮灭

细胞死亡并不罕见：每天，人体内有数十亿细胞走向终结。受损的、耗尽的、或者只是不再被需要的细胞，会枯萎、硬化或爆裂。“生物体内所有细胞都必须知道何时死、怎么死、在哪里死，”胡兴斌说，“既然有这么多不同细胞在生命中扮演独特角色，存在多种多样的细胞死亡形式也就不足为奇了。”

某种化合物过量也能杀死细胞，而且死法会因致死来源而不同。例如，研究人员2022年描述了铜过量致死³，2025年又描述了钠超载致死⁴。这些发现揭示了细胞存活的极限，主导钠致细胞死亡研究的中国上海交通大学医学院生物化学家钟清说。

> 死亡方式知多少：信息图对比多种细胞死亡形式，展示健康细胞与凋亡、坏死、铁死亡、焦亡和ETosis（胞外诱捕网死亡），标注肿胀、膜破裂、铁相关损伤、炎症分子释放以及胞外DNA网。

细胞拥有一整套自我了断的方式，比如凋亡和焦亡。如果一切顺利，这些死亡会让生物体变得更好。发育过程中，有些细胞——比如让人类胚胎手指分开的指间细胞——因为使命完成而走向凋亡。另一些细胞，比如肠道内壁细胞，寿命有限，会为新生的自己腾出位置。还有些皮肤细胞通过一种称为角质化（cornification）的死亡方式，留下自己的“遗体”，构成身体最外层的保护屏障。

受感染的细胞常常为了生物体的整体利益而自我牺牲，阻止那些想利用它们繁殖的病毒或细菌。德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所生物物理学家安娜·加西亚-萨埃斯推测，感染很可能是多种死亡方式进化的驱动力，因为被感染的细胞需要有备用方案，确保自己能够完成自我了断。有些病毒可以抑制某一条死亡通路来维持宿主细胞存活；如果细胞能切换到另一套死亡程序，比如焦亡或坏死性凋亡，就仍能挫败病毒。“这就像和病原体赛跑。”加西亚-萨埃斯说。

从死神手里逃脱

科学家还发现了另一种灵活性：细胞并不总是从死亡触发直接走向毁灭。它们可能会在生死之间徘徊一段时间，甚至活下来。

以肠道上皮细胞为例。濒死细胞通常会主动从肠道内壁“切除”自己，积极参与自身清除。但这个过程需要时间，细胞必须活得足够久才能完成。一种专门的酶帮助它们在完成这一过程前坚持存活，这见诸北卡罗来纳州杜克大学免疫学家爱德华·苗（Edward Miao）与其当时的博士后野崎健吾（Kengo Nozaki，现任南卡罗来纳医科大学免疫学家）2022年发表的论文⁵。

他们用缺少caspase‑7酶（该酶促进细胞死亡）的小鼠做实验，并让小鼠感染沙门氏菌（引起食物中毒的细菌）。受感染的肠道上皮细胞开始死亡。但缺乏caspase‑7时，细胞没有从肠道内壁脱落，而是滞留原地，造成额外炎症和组织损伤。濒死挣扎会在细胞膜上打出孔洞；野崎和苗发现，caspase‑7通常能激活这些孔洞的修复机制，让濒死细胞能活到足够长，从而“体面退场”。

野崎和苗在2023年的一篇综述中提出，许多细胞在消亡前有一份“遗愿清单”式的待办任务⁶。一些免疫细胞利用这些任务来保护机体免受病原体侵害。被细菌感染的巨噬细胞可以通过焦亡死亡，但死亡过程中它会释放求救信号，并重新排布自身细胞膜，把病原体困在自己的“尸体”里⁷。而寿命只有数小时到数天的中性粒细胞，可能在离场时采取激烈攻势：一旦遭遇细菌，它们可以解开自己的DNA、溶解核膜然后爆裂。爆炸时，它们会释放一张由自身遗传物质构成的“网”，兜住入侵者。

> 概念插图：细胞“踢翻水桶”（指死亡）。

> 插图：金加·奥弗特（Kinga Offert）

“遗愿清单”这个想法“非常酷”，瑞士洛桑大学免疫学家彼得·布罗兹（Petr Broz）说，不过他同时指出“这很难用实验证明”。

马里兰州巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学医学院细胞生物学家唐浩然（Ho Lam Tang）说，即使细胞死亡已经启动，也并非总是不可逆转。2007年，唐浩然和妹妹唐皓敏（Ho Man Tang，肿瘤生物学家，当时在霍普金斯另一个实验室做博士后）在中国香港中文大学研究凋亡时观察到了这一点。实验结束时，他们注意到培养皿里还残留着一些小小的、苦苦挣扎的细胞。出于好奇，一天夜里他们洗去诱导死亡的试剂，把萎缩的细胞放进新鲜培养基里培养。第二天早上，令他们惊讶的是，许多细胞都恢复了。

> 扫描电镜图：两个细胞，上方细胞有许多泡状突起，另一个大致呈球形。

> 两个人类白细胞；其中一个（上方）正在经历凋亡——一种程序性细胞死亡。来源：Gopal Murti博士/科学图片库

这些细胞似乎激活了各种修复通路，让自己“复活”，研究人员将这一过程称为回生（anastasis），源自希腊语“重获新生”。这一论断挑战了当时的普遍信条——凋亡一旦启动便不可逆转。兄妹俩把研究投给11家期刊，最后一段细胞复活的视频说服了《细胞分子生物学》（Molecular Biology of the Cell）的一位编辑，论文于2012年发表⁸。此后，研究人员又观察到铁死亡和坏死性凋亡也能被逆转，并预计其他细胞死亡形式之后也可能出现逆转。

细胞死亡偶尔可逆，提示“不可回头”的时间点比科学家曾经认为的要晚得多。布罗兹和加西亚-萨埃斯都推测，一旦细胞线粒体的边界遭到不可修复的破坏、代谢彻底崩溃，死亡就真正不可逆转了。加西亚-萨埃斯说：“到了某个时刻，死透了，就是死透了。”

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