医疗气体用于糖尿病创面愈合

要点概览

• 治疗性气体促进糖尿病创面愈合的作用机制

• 可实现糖尿病创面靶向气体递送的生物材料载体平台

• 兼具抗菌、抗炎、抗氧化、促血管生成多重功效的多气体联合疗法

• 可实现时空精准控释气体的创面微环境响应型递送系统

• 气体疗法从临床前研究走向临床转化面临的各类挑战

摘要

慢性糖尿病创面普遍存在缺氧、氧化应激与持续性炎症问题，往往和体内内源气体信号分子功能紊乱密切相关。气体疗法以氧气、一氧化氮、氢气、硫化氢、一氧化碳等气体分子为核心干预手段，现已成为调控创面愈合极具前景的方案。但受限于气体稳定性差、靶向性不足、释放过程难以管控等问题，该疗法的临床落地始终受限。本文综述了近年来基于生物材料构建的智能气体递送系统研究进展：借助化学前体物质、酶催化、外场激活、微生物代谢等方式，实现气体稳定负载、靶向递送与可控释放；这类系统可协同发挥抗菌、抗炎、抗氧化、促血管生成作用。不过现阶段绝大多数技术仍停留在临床前阶段，以被动响应机制为主。临床转化的核心阻碍包含：动物模型与人体疗效存在偏差、体内气体释放动力学调控精度不足、规模化生产难题以及长期生物安全性评估欠缺。攻克上述瓶颈，是推动气体疗法正式应用于糖尿病创面临床诊疗的关键。

图文摘要

关键词

气体疗法；生物材料；慢性糖尿病创面；智能递送；创面愈合

作者来自华中科技大学

1 引言

糖尿病是一类以代谢紊乱为特征的慢性代谢疾病。据国际糖尿病联盟数据统计，全球糖尿病患病率正持续攀升 [1,2]。严峻形势下，糖尿病最严重并发症之一 —— 慢性难愈性创面问题愈发凸显 [3]。据估算，约 1/3 的糖尿病患者病程中会出现糖尿病创面，且复发率极高 [4]。高血糖、神经血管损伤、免疫功能紊乱共同作用，造成创面迁延不愈；创面微环境随即陷入缺氧、氧化应激、慢性炎症、反复感染的恶性循环，始终处于病理状态，无法启动有序愈合进程 [5,6]。临床常规创面处理手段，如单纯清创、抗生素给药、创面敷料覆盖等疗效有限：这类方案仅能针对创面病理单一环节干预，无法全面覆盖全部致病要素，愈合效果不佳。因此，亟需可通过多靶点调控系统性改善创面微环境的全新治疗策略。

气体疗法可同步调控糖尿病创面微环境内多条病理通路，由此受到广泛关注，成为极具潜力的新型治疗范式。该疗法依托氧气（O₂）、一氧化氮（NO）、氢气（H₂）等内源气体信号分子，直接干预糖尿病创面愈合核心病理生理过程；凭借抗菌、抗炎、促血管生成、抗氧化特性，精准作用于关键病理机制，为这一复杂疾病网络的多靶点干预开辟了新思路 [7]。与此同时，内源气体介质代谢失衡、功能失调会进一步加剧创面病理微环境迁延不愈，也印证了气体干预的治疗潜力 [8]。气体疗法的发展建立在学界对气体信号分子生理与病理功能认知不断深化的基础之上。一氧化氮是首个被发现的气体信号分子，其舒张血管功能的发现革新了人们对气体介导生物调控的认知，奠定了气体信号生物学的理论框架 [9,10]。此后，氧疗应运而生：通过直接提升局部氧分压、促进血管新生，改善糖尿病创面核心病理特征 —— 组织缺氧 [11,12]。氧疗技术也从高压氧疗这类全身性给氧方案，逐步发展为局部供氧技术，规避了全身供氧靶向差、存在全身性副作用的弊端 [12,13]。近些年，硫化氢（H₂S）与氢气的生物学价值也逐步得到认可：硫化氢从有毒环境污染物被重新定义为参与代谢与炎症调控的内源信号分子 [14-17]。2007 年，日本学者发表里程碑研究证实：吸入低浓度氢气可选择性清除剧毒自由基，显著改善脑缺血再灌注损伤 [18]，标志着氢医学正式成为新兴研究领域。此外，多项研究证实内源一氧化碳（CO）在免疫调节、细胞保护方面发挥关键作用 [19]。上述一系列发现，为针对糖尿病创面复杂病理网络的气体治疗策略筑牢了理论根基。

尽管研究成果颇丰，气体疗法临床应用依旧受制于固有短板：分子稳定性欠佳、靶向特异性弱、释放动力学不可控，极大限制了疗效与用药安全性 [7]。因此，想要攻克糖尿病创面愈合难题，必须研发更精准、具备协同效应、创新性更强的干预手段，优化气体递送效果与创面修复结局。

近年来生物材料科学飞速发展，尤其是智能响应材料与纳米技术的融合，为突破气体递送瓶颈提供了可行方案。将气体疗法与水凝胶 [20-22]、微针 [23-25]、超细纤维 [26-28]、微泡 [29,30] 等生物材料载体结合，通过物理包裹、化学键合、智能响应工程化设计，研发出一系列创面微环境响应型智能递送系统；可按需释放气体，精准调控创面愈合进程 [29,31-36]。这类载体能够稳定负载气体、实现局部持续递送，并依据创面内源信号或外界刺激完成气体时空精准释放，在降低全身副作用的同时最大化治疗效果。

本文系统梳理了生物材料负载气体疗法用于糖尿病创面修复的最新研究进展：阐释糖尿病创面病理生理特点、各类治疗性气体作用机理、气体递送的生物材料设计方案，以及不同智能气体递送体系的应用效果与治疗优势；同时探讨现阶段临床转化存在的瓶颈与未来发展方向，为技术革新搭建完整理论框架，加速气体疗法落地临床。值得一提的是，过往综述大多聚焦单一气体体系或通用生物材料平台，本文则在统一的生物材料递送体系下，对比剖析氧气、一氧化氮、氢气、硫化氢、一氧化碳五种治疗气体；将每种气体的分子作用机制与糖尿病创面愈合各阶段一一对应，审慎评估长期安全性、大动物实验验证、法规审批等转化壁垒。本文并非单纯罗列文献，旨在指导生物材料合理选型，推进气体疗法临床转化。

本文采用规范化 PICO 框架划定综述研究范围：

• 研究对象：糖尿病创面临床前动物模型、糖尿病足溃疡临床患者

• 干预方式：可释放 O₂、NO、H₂、H₂S、CO 五种气体信号分子的生物材料智能递送系统

• 对照设置：传统创面敷料、空白未处理组、不含气体的纯生物材料载体、游离气体供体（适用时）

• 主要评价终点：创面闭合效率、血管生成能力、炎症消退效果、氧化应激缓解水平、整体体内生物相容性

依托这套标准化分析框架，本文横向对比不同气体对应的生物学级联反应及载体递送结构。尽管生物材料基气体疗法已广泛应用于各类生物医学场景，但专门针对糖尿病创面愈合的研究文献体量有限；近年该领域研究热度大幅上升，但研究分散于不同气体种类、生物材料平台与实验模型之间，学界尚缺乏系统性梳理。为保证综述内容全面、可复现，本文检索 PubMed、Web of Science、斯高帕斯数据库、谷歌学术自建库至 2026 年 6 月全部文献，重点选取 2019 年之后文献以反映生物材料前沿进展，同时保留 2019 年之前奠定气体信号生物学基础的经典文献。初筛得到 1186 篇文献，依据载体制备工艺、气体释放规律、体内治疗效果相关性，最终筛选 217 篇文献展开详细分析。

2 糖尿病创面愈合的病理生理进程

创面愈合是高度复杂的生物学过程，需要多种组织、细胞协同作用，完成受损组织结构与功能的修复重建 [37]。生理状态下，创面修复分为四个相互重叠的阶段：止血期、炎症期、增殖期、重塑期 [38]。但糖尿病患者体内持续高血糖，叠加血管损伤、神经病变、免疫紊乱等病理改变，会扰乱愈合进程中一个乃至多个关键环节；与此同时，内源气体信号分子的合成、代谢、调控网络失衡，进一步加剧愈合障碍，最终形成慢性难愈创面。缺氧、氧化应激、慢性炎症三大核心病理特征彼此交织形成恶性循环，严重阻碍组织修复；原本维持组织稳态的气体信号网络大范围紊乱，是驱动这一病理循环的内在根本诱因。

2.1 止血期与炎症期功能紊乱

生理止血阶段：血小板迅速聚集于损伤部位形成纤维蛋白凝块，大量释放促炎介质，启动后续愈合级联反应；创面随即进入炎症期，清除病原体、坏死组织，急性创面炎症期通常持续数小时至数天 [39]。糖尿病创面中，持续性高血糖会造成炎症期无限迁延：炎症细胞过度募集，持续释放促炎因子、过量产生活性氧（ROS），创面无法顺利过渡至增殖阶段，陷入病理性炎症停滞状态 [39]。该紊乱的核心诱因是高血糖通过两条主要通路介导调控失衡：

1. 高血糖促使晚期糖基化终末产物（AGEs）大量蓄积；AGEs 与其受体结合后，抑制修复细胞功能，破坏血管内皮生长因子（VEGF）关键信号通路 [40-47]；

2. 高血糖经由线粒体电子渗漏等多条通路诱导活性氧过量生成，引发氧化应激 [48,49]。愈合早期适量活性氧必不可少 [50]，但过量活性氧会超出机体抗氧化防御体系承受范围，直接损伤 DNA 与蛋白质，进一步加重炎症反应 [51,52]。活性氧堆积会反过来促进晚期糖基化终末产物生成，而新生成的晚期糖基化终末产物又通过受体通路加剧氧化应激 [53-55]，形成病理性反馈环路，持续削弱组织修复能力。

在这条病理级联反应中，气体信号分子一氧化氮代谢紊乱是串联并放大氧化损伤、炎症损伤的关键介质：一氧化氮与活性氧双重失衡，不断维系恶性循环。高血糖与氧化应激环境下，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能受损，该酶负责舒张血管、保护血管内皮，功能异常后保护性一氧化氮生成减少；反之诱导型一氧化氮合酶（iNOS）持续过表达，产生过量一氧化氮，与超氧阴离子反应生成细胞毒性极强的过氧亚硝基阴离子，加剧氧化损伤与细胞凋亡 [56,57]。与此同时，硫化氢、一氧化碳等内源气体信号分子合成异常、功能受损，机体抵御氧化应激与炎症的固有防御体系进一步弱化 [58]。

除此之外，免疫功能紊乱大幅加剧炎症期失调：高血糖显著抑制中性粒细胞趋化、吞噬与杀菌能力，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）过量生成且无法被有效清除；这类富集组蛋白与毒性组分的诱捕网不仅无法清除病菌，还会损伤周边血管内皮细胞、成纤维细胞，造成创面局部炎症迁延不退，持续阻碍愈合进程。

2.2 增殖阶段愈合受阻

炎症期结束后，创面修复进入增殖期，核心标志为血管新生、肉芽组织形成 [38]。但糖尿病创面病理微环境会严重抑制上述过程，持续性缺氧是最主要抑制因素之一 [12]。

血管新生受损根源在于氧气供需严重失衡：供氧端：糖尿病大血管、微血管并发症共同降低局部血流灌注，氧气输送效率大幅下降 [11,59-66]；耗氧端：创面持续感染、炎症细胞呼吸作用亢进，氧气消耗速率加快 [67,68]。

长期缺氧会触发关键分子悖论：缺氧本可稳定缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α），但高血糖、晚期糖基化终末产物、活性氧共同作用，显著抑制其转录活性；下游血管内皮生长因子等促血管生成因子表达非但没有升高，反而下降 [11,60,69]。这一病理过程和气体信号分子（尤其一氧化氮）紊乱密切相关：缺氧直接损伤内皮功能、减少保护性一氧化氮合成；一氧化氮匮乏进一步削弱血管舒张与新生血管生成能力，缺氧与血管功能损伤形成互相强化的反馈环路 [12,70-72]。

神经病变与免疫紊乱协同加重增殖障碍：糖尿病周围神经病变会因感觉缺失延误创面发现与救治，还会通过降钙素基因相关肽等神经肽分泌不足，削弱巨噬细胞介导的免疫调控 [73-80]。免疫层面核心缺陷：巨噬细胞无法顺利从促炎 M1 型极化转为修复型 M2 型 [19,81-85]；极化障碍直接源于气体信号网络紊乱：糖尿病创面中调控 M2 极化的一氧化氮信号通路失调，硫化氢、一氧化碳等气体的免疫调节功能大幅受损。此外，T 淋巴细胞（尤其 CD8⁺T 细胞）功能耗竭，进一步构建抑制性免疫微环境，提升感染与组织破坏风险 [86-90]。

综上，糖尿病创面增殖障碍是缺氧、神经病变、免疫紊乱叠加作用的结果；气体信号网络紊乱并非伴随现象，而是串联并放大各类损伤的核心病理机制，也为调控气体稳态、促进创面修复提供了重要理论依据。

2.3 重塑阶段愈合障碍

创面最后一期组织重塑阶段同样因创面微环境持续病理紊乱显著延后。生理愈合过程中，重塑期成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，I 型胶原沉积增多，细胞外基质（ECM）有序重构逐步完成 [38]；新生血管慢慢成熟，初期组织力学强度偏弱，多余细胞发生凋亡，固有细胞数量回落，最终形成瘢痕组织 [38]。糖尿病创面中，胶原合成与降解失衡、胶原纤维排布杂乱，最终形成力学性能差、极易再次破溃的瘢痕组织。这类异常本质是前期炎症迁延、增殖受损的持续后果：慢性炎症、氧化应激长期存在，叠加气体信号网络持续紊乱，共同抑制成纤维细胞活性，扰乱细胞外基质有序重塑，无法实现高质量组织修复。

2.4 糖尿病难愈创面整体病理视角

糖尿病创面难以有效愈合的根本原因：急性修复应答无法平稳过渡为有序、持续的组织再生进程，愈合延迟、修复不完全、组织功能受损。缺氧、氧化应激、慢性炎症驱动恶性循环；一氧化氮、硫化氢、一氧化碳等气体信号网络全身系统性紊乱，是维系该循环的核心内在机制。具体过程：高血糖诱导活性氧大量生成，直接激活炎症通路、促进晚期糖基化终末产物蓄积；氧化与炎症微环境抑制内皮型一氧化氮合酶活性，保护性一氧化氮生物利用度下降，诱导型一氧化氮合酶持续亢进，过量一氧化氮和超氧阴离子生成毒性过氧亚硝基阴离子；与此同时硫化氢、一氧化碳合成与活性被抑制。一氧化氮、硫化氢、一氧化碳信号共同紊乱，进一步促进活性氧生成、炎症迁延、组织缺氧，形成自我强化的病理闭环，彻底阻断正常创面愈合。举例而言：糖尿病微环境内保护性一氧化氮不足，一氧化氮与超氧阴离子生成的细胞毒性过氧亚硝基阴离子大幅上升，直接诱发氧化损伤与细胞功能异常。

除核心机制外，感染、营养不良、局部机械压力等因素会协同阻碍愈合：感染常引发慢性溃疡，截肢风险上升；营养不良无法供给组织再生所需代谢原料与蛋白质；局部异常力学负荷通过激活机械敏感通道、诱发线粒体功能紊乱、促进活性氧生成，损伤修复细胞功能。气体信号网络紊乱是串联上述所有诱因的关键纽带：各类气体介质平衡被打破，过量活性氧又会进一步加剧紊乱；受压区域活性氧爆发放大原有气体失衡，形成相互强化的病理网络；感染会进一步消耗本就失调的气体介质；营养不良则破坏维持气体稳态的代谢基础。

下文总结炎症、增殖、重塑三阶段一氧化氮、硫化氢、一氧化碳的异常表达规律与作用机制：

1. 炎症期：诱导型一氧化氮合酶过表达，过量一氧化氮和超氧阴离子生成过氧亚硝基阴离子，造成蛋白硝化、脂质过氧化、DNA 损伤；内皮型一氧化氮合酶下调，保护性一氧化氮供给不足；硫化氢、一氧化碳合成与活性降低，抗炎、抗氧化防御体系减弱，氧化应激加重、炎症期延长。

2. 增殖期：内皮型一氧化氮合酶持续功能异常，血管新生所需一氧化氮匮乏；一氧化氮不足抑制可溶性鸟苷酸环化酶 - 环磷酸鸟苷通路，阻碍内皮细胞增殖迁移；硫化氢缺失无法激活 Akt / 内皮型一氧化氮合酶 / 一氧化氮通路与缺氧诱导因子 - 1α/ 血管内皮生长因子通路，血管新生受限；一氧化碳水平偏低，磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / Akt 通路介导的内皮存活与血管生成作用减弱。气体信号紊乱最终阻碍血管生成与肉芽组织构建。

3. 重塑期：一氧化氮、硫化氢、一氧化碳长期失衡抑制成纤维细胞活性、打乱细胞外基质排布；一氧化氮不足干扰转化生长因子 -β 信号通路与胶原交联；硫化氢、一氧化碳匮乏无法消退残余炎症、抑制肌成纤维细胞分化，最终形成力学薄弱、易破溃的瘢痕组织。

综上，气体信号网络分阶段紊乱直接造成愈合进程受阻，也印证了时空精准控释气体疗法的理论必要性。

上述彼此关联的病理环节，构成了生物材料基气体疗法的核心治疗靶点。其中一氧化氮具备独特双重治疗功效：高浓度下直接抗菌、破坏生物膜；低浓度调控巨噬细胞由促炎 M1 型向修复 M2 型极化，重塑免疫稳态 [10]。此外硫化氢、一氧化碳均具备显著免疫调节作用 [91]。免疫紊乱、易感感染是气体疗法（尤其一氧化氮为主方案）的核心干预靶点。

3 基于生物材料的治疗性气体储存与释放机制

糖尿病创面治疗中，治疗性气体的高效负载、可控释放是实现创面愈合的关键。但气体分子与生俱来存在三大缺陷：稳定性差、靶向特异性弱、释放速率不可控，大幅降低疗效与用药安全性。生物材料递送体系通过精准化递送设计破解上述难题：

• 提升稳定性：将过氧化钙、金属氢化物、一氧化氮供体、硫化氢供体、金属羰基化合物等化学前体物质与纳米酶包裹于生物相容性载体，实现气体稳定储存、长期留存；

• 强化靶向性：引入 pH 敏感高分子、活性氧可断裂连接键、酶可降解水凝胶、葡萄糖响应单元等微环境响应基团，实现病灶靶向递送；

• 管控释放：借助光照、超声等外源性刺激，或创面葡萄糖升高、缺氧、活性氧蓄积等内源信号，按需、时空精准调控气体释放。

通过多重策略协同，生物材料平台可协同实现抗菌、抗炎、抗氧化、促血管生成效果。下表对比氧气、一氧化氮、氢气、硫化氢、一氧化碳五种气体的作用机制、浓度依赖性效应与递送难点：

表 1 糖尿病创面愈合各类治疗气体参数对比

3.1 氧气递送系统分类及作用机制

持续性缺氧是阻碍糖尿病创面愈合的重要诱因 [38]。高压氧疗虽可提升全身血氧，但难以在灌注不足的创面组织维持稳定治疗氧浓度，同时治疗费用高昂、存在氧中毒风险 [12]。因此亟需可实现局部、持续、可控供氧的新型治疗手段。学界依托生物材料研发多款供氧体系，为克服氧气稳定性差、释放不可控问题，主流分为三大类：固态化学前体产氧体系、纳米酶催化产氧体系、活体微藻光合产氧体系。

氧气促血管新生的核心通路：缺氧诱导因子 - 1α 稳定化。常氧环境下，缺氧诱导因子 - 1α 经羟基化后通过希佩尔 - 林道通路降解；缺氧或外源补氧可阻断降解通路，缺氧诱导因子 - 1α 入核与缺氧诱导因子 - 1β 二聚化，结合靶基因启动子区缺氧应答元件，上调血管内皮生长因子、基质细胞衍生因子 - 1 等促血管生成因子，促进内皮细胞增殖、迁移与管腔形成。缺氧诱导因子 - 1α/ 血管内皮生长因子轴是氧气促进糖尿病创面血管新生的核心分子通路。

3.1.1 固态化学产氧体系

以过氧化钙、过碳酸钠为核心的固态化学体系，与创面渗出液反应生成过氧化氢 [3,92,101-110]；过氧化氢在载体内置或外加过氧化氢酶催化下分解生成氧气，实现持续释氧 [93,103,110]。为实现稳定可控释氧，过氧化钙、过碳酸钠常被制备成微 / 纳米颗粒，包埋于高分子基质内；载体包含壳聚糖、海藻酸钠、明胶、丝素蛋白等天然高分子，以及聚乙烯醇、聚乳酸、聚己内酯等合成高分子。图 1A 为典型固态化学产氧水凝胶（CP/EXO/SA 敷料）：过氧化钙纳米颗粒分散于海藻酸钠基质，接触创面渗液后持续释放氧气，在糖尿病动物模型中可显著加速创面闭合 [92,101-103,110,111,113]。这类复合材料可加工为水凝胶贴片、静电纺丝膜、微球、多功能创面敷料等多种形态 [114]。示例：负载过氧化钙的壳聚糖 - 聚乙烯醇水凝胶贴片具备多孔网络结构，过氧化钙颗粒分散均匀，可与创面渗出液充分反应，持续供氧最长可达 5 天 [93,110,111]。可通过调整颗粒粒径、包覆厚度、载体孔隙率调控释氧速率，还能一定程度缓解快速释氧带来的细胞毒性 [110]。过氧化钙分解生成的氢氧化钙还可中和糖尿病创面普遍偏酸的微环境。局限：释氧速率固定，无法适配创面动态病理变化 [92,102,104,109]；过氧化氢中间产物与次生活性氧蓄积不利于长期使用；释氧时长往往不足以覆盖糖尿病漫长愈合周期 [93]。负载方式：过氧化钙 / 过碳酸钠纳米颗粒物理包埋于高分子基质；触发条件：创面渗出液引发水解反应；释氧调控：以被动扩散持续释氧为主，速率由粒径、基质孔隙率决定。

图 1 糖尿病创面供氧系统示意图、表征与体内疗效评估(A) 固态化学产氧水凝胶 CP/EXO/SA 敷料用于糖尿病创面愈合的整体示意图与临床前疗效（转载自文献 [111]，2023 年爱思唯尔出版社授权）(B) 钼 / 铁铜 / 银碘纳米酶水凝胶构建示意图及其用于感染糖尿病创面愈合的级联催化机制（转载自文献 [112]，2024 年爱思唯尔出版社授权）

3.1.2 纳米酶催化产氧体系

为弥补固态化学前体体系缺陷，受生物启发设计的纳米酶凭借优异催化效率、刺激响应特性备受关注；以糖尿病创面病理信号为反应底物，构建智能产氧系统。作用原理：糖尿病创面内过量蓄积的内源过氧化氢作为底物，二氧化锰、二氧化铈、铂基等具备类过氧化氢酶活性的纳米材料催化过氧化氢分解为氧气与水，同步清除活性氧、原位供氧，一举两得 [30,105,112,115-123]。部分体系复合葡萄糖氧化酶：先将创面过量葡萄糖转化为过氧化氢与葡萄糖酸，再经由纳米酶级联催化生成氧气，同步实现降糖、抗氧化、供氧三重调控；图 1B 展示了该体系的抗生物膜效果 [20-22,26-28,112,124-129]。氧气递送自此从被动储存释放，升级为主动识别、响应创面病理信号的动态调控模式。案例：一款活性氧响应型 DNA 水凝胶复合人参外泌体与 L - 精氨酸，光照可控释放一氧化氮，在感染创面兼具协同抗菌、抗炎功效 [108]。不足：产氧效率受底物时空分布限制；金属基纳米材料长期生物安全性、体内代谢归宿仍需系统验证。负载方式：纳米酶包埋于水凝胶或支架内部；触发条件：内源过氧化氢（底物 + 病理信号）；释氧调控：动态底物依赖型，活性氧浓度越高，产氧越快，自适应供氧。

3.1.3 活体微藻光合产氧体系

相较于化学、酶促产氧体系，体内微藻光合供氧完全依靠外界光照调控，可控性极强。将衣藻、小球藻、螺旋藻等光合微生物封装于水凝胶等生物相容性载体，白光或特定波段光照下利用二氧化碳与水合成氧气，实现光照按需、可逆产氧 [121,122,130-132]；撤去光照即刻停止产氧，时间精度优异 [121,122,130,131,133]。光合供氧可改善深部组织缺氧，下调缺氧诱导因子 - 1α，促进血管新生与组织修复 [121,122,132,133]。还可复合银纳米颗粒、益生菌，构建集供氧、抗菌、创面微生态调节于一体的多功能敷料，同步解决缺氧、感染、菌群紊乱问题 [132,134]。转化瓶颈：生物安全法规、活体微生物体内存活与可控清除、规模化生产标准化、批次质量稳定性。负载方式：活体微藻封装于生物相容性水凝胶；触发条件：外界白光 / 特定波段光源；释氧调控：可编程产氧，仅光照期间生成氧气，可按需可逆供氧，时间精准可控。

3.1.4 总结与展望

氧气递送系统需要兼顾供氧稳定性与释放精准度：

• 化学前体方案：供氧持久，但调控灵活性不足；

• 纳米酶平台：可响应病理信号产氧，但依赖底物，长期安全存疑；

• 光合体系：光照调控精度极佳，但临床转化壁垒最高。

未来研发方向：构建具备感知创面病理信号、实时动态调整释氧速率的闭环智能反馈体系；同时在生理结构贴近人体的大动物模型中系统验证长期疗效与安全性，推动概念研究走向可靠临床应用。

3.2 氢气递送系统分类及作用机制

氢气可选择性清除羟基自由基等高毒性活性氧，在糖尿病创面中发挥抗炎、抗凋亡作用 [33,135]。除直接清除自由基外，氢气通过抑制核因子 κB 通路活化实现抗炎效果：降低 IκB 激酶磷酸化，阻断 IκB 降解与核因子 κB 入核，下调肿瘤坏死因子 -α、白介素 - 1β、白介素 - 6 等促炎因子转录；同时激活 Nrf2 通路上调血红素氧合酶 - 1 等抗氧化酶，持续抵御氧化应激损伤。但氢气水溶性极低、扩散速率过快，难以维持局部有效治疗浓度；传统吸入、富氢水给药靶向差、药效短暂 [95,136]。基于生物材料的局部可控氢疗体系成为主流研究方向，大体分为三类：金属催化水解产氢体系、外源性能量触发产氢体系、微生物代谢产氢体系。

3.2.1 金属催化水解产氢体系

金属催化水分解放氢是构建无需外源刺激、自主产氢平台的基础：利用活性金属或金属氢化物与水、氢离子发生化学反应原位生成氢气 [137-139]。为实现稳定可控释氢，金属前体常以微 / 纳米颗粒形式共混、包裹于聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物、壳聚糖、明胶等生物大分子基质，加工为微针、水凝胶等递送形态。材料设计可规避金属水解钝化难题：比如利用聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物降解造成局部酸性环境，溶解氢氧化镁钝化层，依托创面潮湿、酸性微环境实现长期自主供氢 [137]。局限：产氢速率由材料配方预先设定，无法随创面愈合动态调整；对耐药菌生物膜无主动靶向清除能力。负载方式：金属 / 金属氢化物颗粒掺入高分子基质；触发条件：创面潮湿、酸性微环境启动水解 / 酸解产氢；释氢调控：依靠钝化层调控实现持续、自限性释放，速率由材料配方决定。优势：借助金属氢化物物理包裹提升氢气稳定性，潮湿触发水解实现长效释氢；短板：速率固定、缺乏生物膜靶向性，可结合外源能量触发体系或抗菌组分优化。

3.2.2 外源能量触发产氢体系

外源能量触发产氢体系从被动响应升级为时空可编程主动调控：将光催化、压电催化材料载入水凝胶，可见光、近红外光、超声等外界能量刺激下催化质子还原生成氢气 [140-142]；依托外部设备精准管控产氢时间、速率、部位，还可协同提升光热抗菌效果、促进药物渗透 [140-142]。缺陷：疗效高度依赖持续外源能量供给与专用设备；无光 / 超声刺激即停止工作，系统复杂度提升临床落地难度 [141]。负载方式：光催化剂、压电催化剂分散于水凝胶基质；触发条件：可见光 / 近红外光、超声等外源能量；释氢调控：高度可编程，外界刺激可自由启停，时空递送精度优异。优势：外源激活按需释氢，彻底解决释放失控问题；短板：依赖设备无法自主工作，可与金属催化、微生物体系融合构建混合方案。

3.2.3 微生物代谢产氢体系

微生物代谢产氢是极具创新性的仿生策略 [33]：改造微生物依托自身代谢将创面代谢底物转化为氢气 [33,138,143,144]；活体微生物封装于水凝胶基质形成活体敷料，可连续数天自主产氢，同时调节创面局部微生态。图 2 报道了基于过氧亚硝酸与光生空穴的胞内外协同抗生物膜策略 [145]。挑战：生物安全风险、微生物体内存活与代谢精准管控、规模化生产标准化均制约临床转化。负载方式：产氢藻类、厌氧细菌等活体微生物封装于水凝胶；触发条件：光合微生物依靠光照刺激，厌氧菌依托自身代谢；释氢调控：自持环境调控，产氢节律贴合微生物代谢规律，活体合成工厂模式。优势：依靠微生物持续产氢解决氢气稳定性与长效供给难题；短板：生物安全、法规管控是最大壁垒，未来重点研发可体内自行清除的封装微生物平台与标准化生产流程。

图 2 糖尿病创面微生物代谢产氢递送系统：材料表征与抗菌机制(A) 过氧亚硝酸抗生物膜策略示意图、验证实验及体内抗菌效果(B) 氮化碳纳米片超声催化产氢协同空穴抗菌、抗生物膜体外效果；琼脂平板金黄色葡萄球菌菌落照片、生物膜三维共聚焦图像及作用机理（转载自文献 [145]，CC BY 4.0 协议）

3.2.4 总结与展望

现阶段氢气递送技术沿三条路径并行发展：化学水解体系成熟稳定但调控僵化；外源触发体系精准可控但离不开设备；微生物体系环境友好、可持续产氢但转化困难重重。未来需要研发可智能响应创面微环境动态变化的自适应材料，同时在复杂感染模型中系统验证长期疗效与安全性。

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