SGLT2抑制剂能预防多发性骨髓瘤

目的

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对与多发性骨髓瘤（MM）相关的多种疾病具有潜在有益作用，本研究旨在探究SGLT2i在多发性骨髓瘤中的药物效应。

方法

基于美国全国医疗保险理赔数据库开展药物流行病学研究，采用Cox模型比较SGLT2i使用者与二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）使用者发生多发性骨髓瘤的风险。同时，结合细胞系药物响应数据开展差异基因表达分析。

结果

整体人群分析显示：与使用DPP4i相比，使用SGLT2i与多发性骨髓瘤发病风险降低相关（风险比HR≤0.37，*p＜0.001）；在按年龄、性别、种族、营养缺乏性贫血、肾衰竭、肥胖、正常体重划分的亚组，以及意义未明单克隆丙种球蛋白病患者中，该关联同样存在（HR≤0.49，*p≤0.032）。转录组分析分别筛选得到450个SGLT2i特异性差异表达基因（DEGs）与660个DPP4i特异性差异表达基因。相较于DPP4i，与多发性骨髓瘤相关的差异基因在SGLT2i特有差异基因中显著富集（优势比=2.0，*p=0.03）。研究发现，SGLT2i处理组对比对照组与正常人群对比多发性骨髓瘤患者之间存在一批重合的差异基因（如AKT1、PHLPP2、CFD、FBLN2及蛋白酶体相关基因等），这些基因调控细胞周期、泛素-蛋白酶体系统（UPS）与细胞黏附功能。SGLT2i具备预防多发性骨髓瘤的潜在获益效应，机制可能涉及SGLT2通过多途径介导抗骨髓瘤肿瘤作用。

结论

糖尿病患者使用SGLT2i与更低的多发性骨髓瘤发病风险相关。

Liu E, Sun A, Yang Y, Xu J, Suvannasankha A, Walker BA, Zhang P. SGLT-2 Inhibitors are Associated With a Lower Risk of Multiple Myeloma. Eur J Haematol. 2026 Jul 29.

 1 引言

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对多种疾病具有明确或潜在获益，包括2型糖尿病[1,2]、肥胖[1,2]、慢性肾脏病[3,4]及心血管疾病[3,4]；而上述疾病均与多发性骨髓瘤（MM）的发生、进展密切相关[5-7]。

多项临床试验荟萃分析显示，无论肿瘤类型，SGLT2i与肿瘤风险无显著关联[8,9]；其血液及淋巴系统恶性肿瘤风险无统计学差异（相对风险=1.44，95%置信区间0.99–2.10）[10]。人群队列研究数据显示：匈牙利队列发现，相较于DPP4i，SGLT2i使用者血液系统恶性肿瘤风险更低（HR=0.50，95%CI：0.28–0.88）[11]；中国台湾队列显示SGLT2i可降低白血病发病风险（HR=0.72，95%CI：0.56–0.95）[12]。但目前SGLT2i针对多发性骨髓瘤的作用效应尚不明确[5]。

现有公开数据集包含SGLT2i/DPP4i干预细胞系及多发性骨髓瘤患者的基因表达数据。一方面，网络整合细胞信号数据库（LINCS）提供了两种药物干预细胞系的转录组特征，反映药物响应模式[13]；另一方面，CoMMpass队列数据集及Zhan等人的研究[14]提供了多发性骨髓瘤及相关疾病患者转录组数据。尽管可整合上述数据集筛选多发性骨髓瘤新型药物靶点，但目前关于转录组、SGLT2i与多发性骨髓瘤三者关联的研究仍较为匮乏。

本研究结合真实世界医疗数据与转录组数据，探究SGLT2i与多发性骨髓瘤的关联（图1）。首先，依托美国全国医疗保险理赔数据，对比SGLT2i与DPP4i使用者的多发性骨髓瘤发病风险，证实SGLT2i暴露人群MM风险低于DPP4i人群。其次，对SGLT2i干预组、DPP4i干预组、未处理细胞系，以及多发性骨髓瘤患者、健康人群样本开展差异基因表达分析。整合多源差异基因结果后证实：相比DPP4i，SGLT2i特有差异基因富集多发性骨髓瘤相关基因，其中包含大量骨髓瘤抑癌基因。

图1 研究技术路线图

 2 方法

2.1 真实世界数据来源

研究采用Optum公司脱敏临床数据库（Clinformatics）。该数据库整合大型商业保险及联邦医疗保险优势计划参保人群的行政医疗理赔数据，包含人口统计学信息（性别、出生年份、种族）、参保记录、疾病诊断编码、药房购药记录等。印第安纳大学机构审查委员会（IRB）认定本研究免于伦理审查。

2.2 药物流行病学研究设计、结局指标与协变量

本研究采用活性对照、新使用者设计，选取DPP4i作为SGLT2i对照药物（附图S1）。纳入2013–2021年首次启用SGLT2i（达格列净、卡格列净、恩格列净、 ertugliflozin）或DPP4i（西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀）的患者。药物启用日期定义为首次处方日期（第0天）。

排除标准：第0天及之前同时使用两类药物；仅用药1天；性别信息缺失；第0天前存在以下任一情况：参保时长＜365天、无糖尿病诊断、年龄＜50岁、存在无转移实体肿瘤、淋巴瘤或转移性恶性肿瘤（附图S2）。

结局定义：1年内出现≥2条多发性骨髓瘤相关ICD编码（ICD-9：203.0*；ICD-10：C90.0*），判定为多发性骨髓瘤事件，首次确诊日期为事件发生日；研究终点为自用药起始日至MM确诊日的时间。

删失时间定义为以下最早发生的时间点：①用药终止（末次购药后60天内无再次购药记录）；②同时联用SGLT2i与DPP4i；③保险参保终止。

收集人口统计学协变量：年龄、性别、种族。

利用R语言comorbidity包[15]提取合并症协变量：酒精使用障碍、失血性贫血、心律失常、充血性心力衰竭、凝血功能障碍、慢性肺部疾病、营养缺乏性贫血、抑郁症、糖尿病伴并发症、水电解质紊乱、高血压（无并发症/合并并发症分层）、甲状腺功能减退、肝病、肥胖、其他神经系统疾病、瘫痪、肺循环疾病、精神病、非出血性消化性溃疡、外周血管疾病、肾衰竭、类风湿关节炎/结缔组织病、物质滥用障碍、瓣膜病、体重下降。

通过ICD编码定义意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）：ICD-9 273.1、ICD-10 D47.2。

降糖药物暴露协变量：胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP‑1RA，艾塞那肽、利拉鲁肽等）、胰岛素、二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类及其他降糖药（阿卡波糖、米格列醇等）。

2.3 药物流行病学统计分析

采用Cox回归模型计算风险比（HR）、95%置信区间及*p值。

1）总人群分析：模型校正全部协变量，以用药起始年份分层；

2）敏感性分析：基于倾向得分的治疗逆概率加权（IPTW）；采用logistic回归构建倾向得分，纳入主分析全部协变量与用药年份；加权Cox模型评估药物暴露与结局关联；

3）亚组分析：按性别、种族（黑人、西班牙裔）、年龄、心脏病（心律失常/心衰）、营养缺乏性贫血、肾衰竭、正常体重（无肥胖、无体重下降）、肥胖（无体重下降）、MGUS（骨髓瘤前驱病变）分层。模型校正除对应分层变量外的全部协变量，按用药年份分层。

全部药物流行病学分析使用R语言完成。

2.4 基因表达数据来源与预处理

整合三类基因表达数据集（表1）：①细胞系表达数据；②药物扰动表达数据；③患者样本表达数据。

表1 数据集汇总

细胞系表达数据：从DepMap数据库（24Q2公开表达数据集）获取19株MM细胞系、1498株非MM细胞系RNA测序数据。采用STAR软件将测序reads比对至HG38参考基因组[16]；Salmon软件结合Gencode V35注释，以百万转录本（TPM）量化基因表达水平[17,18]；采用log₂(TPM+1)转换稳定方差[19]。

药物扰动表达数据：取自LINCS数据库（2020版）[20]，包含257株SGLT2i（卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净）干预细胞、413株DPP4i（阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀）干预细胞、16229株DMSO对照组细胞。数据经过分位数标准化、缩放至0~8区间，随后进行log₂转换。

患者表达数据：正常骨髓浆细胞（BMPC）测序数据来自GSE110486、GSE114816；CoMMpass队列包含837例患者样本（754例初治MM、83例复发难治MM，dbGAP注册号phs000748）。采用与细胞系相同流程量化基因表达，分位数标准化去除批次效应。芯片数据集（GSE5900、GSE4452）包含22例正常浆细胞、44例MGUS、65例初治MM，从GEO数据库获取探针表达信号并标准化。

额外通过GEPIA2平台[23]获取TCGA肿瘤基因组图谱、GTEx基因型-组织表达数据库[22]的肿瘤与正常组织表达数据；从比较毒理基因组学数据库（CTD）[24]获取918个多发性骨髓瘤相关基因（*p＜0.05）。

2.5 基因表达数据分析

DepMap细胞系数据：独立样本t检验对比MM与非MM细胞系中SGLT2i唯一靶点基因SLC5A2（DrugBank数据库收录）[25]表达水平。

LINCS药物扰动数据：使用LIMMA包[26]筛选差异基因，分别对比：SGLT2i干预组vs DMSO对照组、DPP4i干预组vs DMSO对照组。依据拐点法则，分别设定FDR=1×10⁻⁵⁰、1×10⁻⁷⁵作为两组差异基因筛选阈值。

患者转录组数据：LIMMA包筛选差异基因。

1）CoMMpass队列：正常骨髓浆细胞对比所有MM样本，以正常浆细胞为参照计算log₂倍数变化(log₂FC)；

2）GSE5900：正常浆细胞vs MGUS、正常浆细胞vs冒烟型骨髓瘤（SMM），以冒烟型骨髓瘤为参照；

筛选标准：|log₂FC|＞0.485，FDR＜0.05。

 2.6 基因必需性数据分析

从DepMap数据库[13]获取18株MM细胞系全基因组CRISPR敲除实验CERES评分[27]。界定标准：CERES＜−1.0 强抑制；−1.0≤CERES≤−0.5 显著抑制；CERES＞−0.5 无抑制效应。

2.7 通路富集分析

对差异基因开展基因集富集分析（GSEA）[28]，识别组间通路与功能改变；注释数据库包括特征通路（Hallmark）、KEGG代谢通路[29]、GO基因本体注释[30]。KEGG数据库授权刘恩泽博士团队使用。

 3 结果

3.1 相比DPP4i，SGLT2i暴露与多发性骨髓瘤发病风险降低相关

研究最终纳入SGLT2i使用者108285例，DPP4i使用者147284例（表2）。基线特征：SGLT2i组人群更年轻（50–64岁占46.8%，对照组33.6%）、肥胖比例更高（51.6% vs 39.3%）；既往GLP‑1RA、胰岛素用药史占比更高。

表2 研究人群基线人口学特征

校正协变量Cox模型、倾向得分逆概率加权敏感性分析均显示：相较于DPP4i使用者，SGLT2i使用者MM发病风险显著降低（HR≤0.37，*p＜0.001，图2A）。总人群5年累积发病率：SGLT2i组0.1%，DPP4i组0.4%（Log-rank检验*p＜0.001，附图S3）。

亚组分析：在不同年龄分层、男女、黑人、营养缺乏性贫血、肾衰竭、正常体重、肥胖人群中，SGLT2i均与更低MM风险相关（HR≤0.49，*p≤0.032，图2B）。尤其在MM前驱病变MGUS患者中，SGLT2i可显著降低发病风险（HR=0.06，*p=0.013，图2B）。总人群完整Cox模型结果见附表S1。

图2 SGLT2i对比DPP4i的多发性骨髓瘤风险比。(A)总人群关联结果；(B)各亚组分析结果

3.2 无论靶点SLC5A2表达高低，SGLT2i均可引发显著转录组改变

DepMap细胞系数据分析：DrugBank收录的SGLT2i唯一靶点SLC5A2在绝大多数细胞系中极低表达（log₂(TPM+1)＜1），且MM与非MM细胞系表达水平无差异（图3A）。TCGA、GTEx数据显示：除肾脏、骨骼、睾丸外，几乎所有肿瘤组织与正常器官SLC5A2表达水平均偏低（附图S4）。18株MM细胞系CRISPR筛选证实SLC5A2非MM细胞必需基因（CERES中位数−0.04，附图S5）。

LINCS药物扰动数据分析：由于数据库内MM细胞系仅1株，分析纳入全部肿瘤细胞系。依据拐点法则设定差异基因筛选阈值，SGLT2i组筛选得到1307个差异基因，DPP4i组得到1517个差异基因；两组存在部分重合差异基因（图3B、3C）。其中450个基因为SGLT2i特有差异基因（52个上调、398个下调），660个为DPP4i特有差异基因（图3D）。

图3 SGLT2i、DPP4i干预前后肿瘤细胞转录组变化。(A)SLC5A2在MM/非MM细胞系表达；(B/C)火山图展示两组药物差异基因；(D)特有与共有差异基因韦恩图

3.3 SGLT2i特有扰动分子特征使其抗肿瘤作用优于DPP4i

从CTD数据库获取918个MM相关基因，映射至两类药物特有差异基因集。结果显示：MM相关基因在SGLT2i特有差异基因内富集程度约为DPP4i组的2倍（优势比=2.0，Fisher精确检验*p=0.03）。

SGLT2i特有差异基因功能分析筛选出多个骨髓瘤关键基因：CFD（骨髓瘤特征标志物[31]、肥胖相关基因[32]）显著下调（log₂FC=−0.67，图4A）；同时包含NRP1（骨髓瘤血管生成关键调控因子[33]）、AKT1、MAPKAPK2、MK2（调控骨髓瘤增殖进展[34,35]）等关键调控基因。

图4 450个SGLT2i特有差异基因在验证数据集表达特征

3.4 SGLT2i特有差异基因与骨髓瘤特征性差异基因重叠

患者转录组数据证实，多个SGLT2i特有差异基因同时是骨髓瘤疾病特征基因（图4B）。

1）PHLPP2（抑癌基因[36]）：药物扰动数据中上调；在MGUS、MM患者样本中持续上调。SGLT2i干预细胞中PHLPP2与AKT1呈负相关（ρ=−0.32）；CoMMpass队列初治MM患者AKT1高表达预示无进展生存期显著缩短（*p＜0.01）。

2）FBLN2（编码细胞外基质蛋白纤维蛋白2，参与骨髓瘤微环境调控[37]）：SGLT2i干预后上调；验证队列中MM样本持续高表达；多因素生存分析提示FBLN2高表达是疾病进展临界危险因素（HR=1.4，*p=0.06，图4C、4D）。

泛骨髓瘤标志性通路泛素-蛋白酶体系统（UPS）维持骨髓瘤细胞蛋白稳态[38]。UPS相关基因PSMB4、TOM1、CCT3表达水平与患者无进展生存期、总生存期显著相关。三者持续高表达的MM患者预后更差；该特征仅见于MM，TCGA其他实体瘤无类似规律。CERES评分提示PSMB4、CCT3对骨髓瘤细胞生存至关重要。CCT3表达从正常浆细胞→MGUS→冒烟型骨髓瘤→MM→浆细胞白血病逐步上升；PSMB4编码蛋白酶体亚基，大量研究证实其促进骨髓瘤增殖。CoMMpass队列754例初治MM患者中，PSMB4表达越高，疾病风险越高（图4E、4F）。

对450个SGLT2i特有差异基因开展GSEA富集分析，共得到10条显著下调通路（FDR＜0.25，图4G）。对比DPP4i差异基因富集通路（图4H），细胞周期进展、KRAS信号通路、E2F靶基因、紫外线应答下调通路是SGLT2i独有的调控特征。

4 讨论

基于美国医保人群真实世界数据，本研究证实：相比DPP4i，SGLT2i使用与多发性骨髓瘤发病风险降低相关。药物扰动转录组分析显示，骨髓瘤相关差异基因在SGLT2i特有差异基因中富集。功能分析筛选出一批SGLT2i特有基因：部分调控骨髓瘤细胞核心功能（CFD、AKT1、MAPKAPK2、MK2）；部分与MM患者临床预后密切相关（PHLPP2、FBLN2）。

本研究依托大型美国队列阐明SGLT2i抗骨髓瘤效应。校正Cox模型、IPTW敏感性分析及全部亚组分析均稳定提示SGLT2i可降低MM风险（HR区间0.06~0.49）。既往研究证实二甲双胍[41,42]、GLP‑1受体激动剂[43]对骨髓瘤存在潜在保护作用，但相关研究未采用药物启用至肿瘤发病的时序研究设计。一项美国退伍军人队列研究初步提示SGLT2i有益于MM防控，但样本量不足、统计效能有限[44]。

本研究进一步揭示SGLT2i作用分子机制：尽管其经典靶点SLC5A2在骨髓瘤细胞低表达，SGLT2i仍可显著重塑细胞功能。SGLT2i独特扰动特征（CFD、AKT1、PHLPP2、FBLN2等）介导抑癌效应，使其预防MM效果优于DPP4i。

CFD既是泛癌血浆蛋白组研究区分骨髓瘤与其他肿瘤的标志物[31]，同时与肥胖相关[32]；AKT1受微环境细胞因子调控，多角度促进骨髓瘤增殖进展[34]；MAPKAPK2/MK2参与应激、炎症反应，协同AKT激酶促进骨髓瘤细胞增殖[35]。

SGLT2i兼具胞内、胞外双重潜在保护效应：

胞内机制：PHLPP2是AKT1重要负向调控因子，通过去磷酸化诱导肿瘤细胞凋亡、抑制增殖；PHLPP2在所有MM样本中表达下调，而SGLT2i可上调其表达，阻断AKT促瘤通路。SGLT2i同时调控DNA损伤修复、细胞周期、泛素-蛋白酶体系统，后者是骨髓瘤细胞特有脆弱靶点。

胞外机制：SGLT2i可能通过FBLN2抑制细胞外基质重塑与细胞黏附。FBLN2在多种实体瘤中被视作促癌基因；在MGUS向MM转化阶段表达上调。骨髓瘤细胞依靠黏附骨髓基质细胞存活，并分泌IL‑6、IGF‑1、VEGF等生长因子，FBLN2可能是微环境互作关键分子。本研究证实上述分子特征具备骨髓瘤特异性，经多组学患者数据验证。

由于骨髓瘤细胞及多数肾外组织SLC5A2极低表达，我们推测SGLT2i转录组重塑效应来源于脱靶效应（非SLC5A2依赖通路）。一方面，骨髓瘤细胞内存在尚未被发现的作用靶点，调控泛素蛋白酶体、AKT1/PHLPP2信号轴；作为小分子药物，SGLT2i可结合多种蛋白，调控多条通路。另一方面，细胞外基质、黏附相关基因表达改变提示药物干扰骨髓瘤细胞与骨髓微环境的关键相互作用。后续需要更多多组学研究进一步解析机制。

研究局限性

1. 真实世界数据仅来源于拥有商业保险/美国联邦医疗保险的糖尿病患者，结论外推至其他人群受限；

2. 存在无法测量的混杂因素：体重、BMI、血糖、胰岛素敏感性、环境暴露、基因变异、社会经济水平。SGLT2i上市更新、价格更高，且常优先用于合并心血管病、肾病高危人群，存在适应症偏倚、健康使用者偏倚、随访频率偏倚；

3. 医保理赔数据可能存在暴露、结局、协变量错分；

4. 模型设定偏倚风险；研究同时采用校正协变量Cox模型与IPTW加权模型增强结果可靠性；

5. LINCS数据库缺少SGLT2i干预MM细胞系数据，本研究采用全部肿瘤细胞筛选共性分子特征。

综上，本研究仅能证实相关性，不能直接推导因果关系，结论仍需后续前瞻性研究验证。但本研究依托大规模真实队列证实SGLT2i潜在抗骨髓瘤获益，并结合药物响应组学、患者多组学数据提出分子机制，为糖尿病人群多发性骨髓瘤预防策略研发提供新思路。

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