癌细胞休眠一段时间后可再度苏醒，引发癌症复发

2017年，莉萨·达顿被告知乳腺癌已治愈，她当即与亲友举杯庆祝，尽管她心里清楚，自己与癌症的斗争或许并未画上句号。在乳腺癌病灶被清除的患者中，多达三分之一的人会遭遇癌症复发，有些复发甚至发生在数十年后。据了解，其他多种癌症在初次治疗后的数年内也存在复发可能，部分癌症的复发率甚至更高。

“这种担忧总会萦绕在心头，让人倍感压力。”现居宾夕法尼亚州费城的达顿说道，她此前是一名医疗保健管理顾问，现已退休。

在治疗期间，达顿加入了一项名为“SURMOUNT”的临床试验。该试验的核心目的是监测她体内的**休眠癌细胞**——如今许多研究人员认为，这类细胞至少是部分癌症复发的“幕后黑手”¹。这些休眠的肿瘤细胞能够躲过初次治疗，并转移到身体的其他部位。与转移性癌症细胞（从原发肿瘤脱落并迅速增殖形成新肿瘤）不同，休眠癌细胞会处于静止状态，既不被免疫系统识别，也不会主动分裂增殖。但在一段时间后，它们可能会被重新激活，进而增殖形成新的肿瘤。

达顿深知，接受的治疗未必能彻底清除所有癌细胞踪迹，但2020年，当医生首次在她的骨髓中检测到休眠癌细胞时，她依旧感到震惊不已。

目前，研究人员已在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌²等多种癌症患者体内，发现了这类被称为**播散性癌细胞**的休眠肿瘤细胞，且这类细胞与部分转移性癌症的关联正日益凸显。据估计，约30%的癌症临床治愈患者体内可能仍潜伏着这类细胞，而一些未发表的研究数据显示，实际携带休眠癌细胞的患者比例或许更高。

过去十年间，科研人员投入大量精力，试图识别并解析休眠癌细胞，最终目标是找到针对它们的治疗手段。目前，已有多项临床试验正在开展，用以验证潜在疗法的有效性。

达顿参与的首个试验仅以监测休眠癌细胞为目的，之后她又加入了第二项名为“CLEVER”的临床试验，该试验旨在彻底清除这类细胞³。随着相关临床试验的推进，围绕休眠癌细胞的诸多未解之谜（包括细胞休眠的诱导因素、对抗休眠的策略等）正吸引着越来越多的科研人员投身该领域。

“我们正看到多个研究团队的思路开始趋同，这无疑是一个令人鼓舞的信号。”华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的癌症生物学家赛勒斯·加贾尔表示，正在开展的各项临床试验“足以证明该领域已取得了长足进步”。

潜伏的威胁

早在20世纪30年代，澳大利亚病理学家鲁珀特·威利斯就提出了休眠肿瘤细胞的存在假说，他认为部分继发性肿瘤的形成源于这类细胞⁴。随着癌症患者术后生存期的不断延长，威利斯等学者注意到，癌症有时会在治疗多年后复发，且复发后的癌症往往具有更强的侵袭性。尽管这一假说提出时间较早，但在之后的数十年间，细胞休眠的理念始终未能引起广泛关注。

费城宾夕法尼亚大学的医师科学家刘易斯·乔多什回忆道，20多年前，当他首次与同事探讨细胞休眠的概念时，曾遭到诸多质疑。他表示，当时没人愿意相信，那些号称能杀死癌细胞的药物，可能会留下“漏网之鱼”；制药公司也对为“看似已治愈”的患者开发疗法毫无兴趣。彼时，许多科学家认为，复发的癌症必然是新发肿瘤，与既往的癌症诊断毫无关联。

“只有当相关证据积累到一定程度时，人们才会被迫跳出固有的思维定式。”乔多什说道。他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤内科医生安吉拉·德米凯莱携手，共同主持了SURMOUNT与CLEVER两项临床试验。

安吉拉·德米凯莱（左）与刘易斯·乔多什正致力于研究靶向休眠肿瘤细胞的治疗手段**

借助多种细胞标志物，研究人员如今已能在人体多个部位识别出休眠肿瘤细胞⁵。这些标志物不仅能帮助科学家判断细胞是否处于增殖分裂状态，还能揭示细胞的起源组织，进而确定其所属的癌症类型。不过，当前的检测手段仍存在缺陷，科研人员仍在探索：是否某些特定类型的癌细胞更容易进入休眠状态？休眠癌细胞又具备哪些标志性特征？

加贾尔等研究人员发现，休眠癌细胞通常在癌症进展的早期阶段就已脱离原发肿瘤，这个时间点往往早于癌症的确诊时间⁶。目前，关于这些细胞脱离原发灶的具体方式和原因，尚未完全阐明。但研究发现，这些细胞在血液循环中仅停留数分钟，便会离开血液，聚集到骨髓、淋巴结等特定部位。加贾尔指出，即便是在这些“庇护所”中，休眠癌细胞的数量也极为稀少，往往是数百万个健康细胞中，才零星分布着几个休眠癌细胞。这种静止休眠的状态，让它们得以躲过化疗等传统疗法的攻击——毕竟这类疗法的作用靶点是快速分裂的细胞。

瑞士日内瓦大学的肿瘤内科医生彼得罗斯·灿图利斯表示，细胞休眠与已知的衰老等细胞状态截然不同。细胞衰老指的是衰老细胞在走向死亡前停止分裂的状态，而休眠癌细胞在条件适宜时，能够重新启动分裂程序。一旦被唤醒，休眠癌细胞会迅速增殖，形成与原发肿瘤结构完全一致的新肿瘤。

这一发现让部分研究人员提出猜想：休眠肿瘤细胞或许就是**癌症干细胞**——一类能够通过自我更新和分化，形成肿瘤的细胞；或者至少，它们是具有干细胞样特性的癌细胞。

休眠肿瘤细胞确实具备一些干细胞的典型特征，例如某些特定基因的高表达。纽约斯隆·凯特琳研究所所长、癌症生物学家琼·马萨盖指出，干细胞的大部分时间都处于休眠状态，只有在机体受到损伤或患病时才会被激活——这使得它们成为休眠癌细胞的“头号候选者”。不过，癌症干细胞的存在与否，目前仍是一个颇具争议的话题。

科学家们似乎即将揭开这些未解之谜的面纱。借助先进的实验室技术，研究人员如今能够更深入地研究单个细胞，这使得识别、分离并富集休眠肿瘤细胞以开展进一步研究成为可能。例如，乔多什与德米凯莱的团队正在开发一种新型检测方法，用于识别休眠癌细胞。乔多什表示，这种方法的灵敏度远超现有技术，有望更准确地估算携带休眠癌细胞的患者比例。

与此同时，加贾尔正尝试从全新角度解读这类细胞。他举例说，若一个源自乳腺肿瘤的休眠细胞最终定居在骨髓中，人们通常会认为，它仍会保留乳腺癌细胞的诸多特征，从而便于识别。“但我们的研究发现，实际情况与预期并不相符。”加贾尔指出，癌细胞一旦发生转移，其形态、大小和行为特征往往会发生改变。“我们必须摒弃基于统一特征的定义方式，转而通过比对这些细胞与原发肿瘤细胞的基因突变图谱来进行界定——也就是说，定义播散性癌细胞的依据，不应是我们主观认为它‘应该有的样子’，而应是它的基因组所揭示的真实身份。”

## 休眠与唤醒的信号

除了明确细胞休眠的定义，研究人员还希望弄清：细胞是如何以及为何进入休眠状态的？又是什么因素会触发它们苏醒？

马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家朱迪思·阿古多认为，细胞进入休眠状态，很可能是一种自我保护机制。她解释道，当细胞还处于肿瘤组织中时，能在一定程度上躲避免疫系统的攻击；但一旦脱离原发灶，“如果不采取隐匿措施，它们很容易被免疫系统清除”。此外，从原发灶转移到新“庇护所”的过程充满挑战，绝大多数脱离原发灶的细胞都会在这个过程中死亡，而休眠状态，正是细胞在恶劣环境中存活下去的一种策略。

研究表明，休眠癌细胞在静止期间，并非完全“沉寂”，它们会持续与周围的微环境进行信号交流⁷，并通过自我调整，主动维持休眠状态。例如，休眠癌细胞会改变与细胞存活相关基因的表达模式，其中就包括调控细胞代谢和生长的核心通路——mTOR通路⁸。这些细胞还会利用一种名为**自噬**的自我循环机制（字面意思即“自我吞噬”），重新利用细胞内的资源，从而在几乎不依赖外界营养供给的情况下存活⁹。

休眠癌细胞与包括免疫系统在内的外部环境之间，似乎也存在着复杂的相互作用。纽约蒙特菲奥里爱因斯坦综合癌症中心癌症休眠研究所创始所长胡里奥·阿吉雷-吉索表示，免疫反应不仅与细胞休眠的诱导有关，还参与了休眠状态的维持与终止过程。

他的团队研究发现，肺部的巨噬细胞会分泌一种特定蛋白质，这种蛋白质能与休眠的乳腺癌细胞结合，从而进一步巩固其休眠状态¹⁰。另有研究表明，休眠癌细胞能够躲过T细胞¹¹、自然杀伤细胞¹²等免疫细胞的监视。

综合各项研究结果可以推测：休眠癌细胞通常会处于静止状态，直到机体的免疫环境发生某种变化，打破原有的平衡，为细胞的安全苏醒创造条件。这种免疫环境的改变可能由机体损伤或疾病引发——近年来的多项研究发现，细胞损伤¹³、新冠病毒及流感病毒感染¹⁴，均可能导致休眠癌细胞苏醒。此外，衰老、纤维化¹⁵、慢性压力或生活方式等因素，也可能成为唤醒休眠癌细胞的诱因。

**流感病毒感染可促使休眠肿瘤细胞开始增殖分裂（绿色部分）**

图片来源：布莱恩·约翰逊

马萨诸塞州梅德福市塔夫茨大学的生物医学工程师谢莉·佩顿表示，对于休眠癌细胞而言，“这就像一场概率游戏”。即使受到轻微外界干扰，细胞也会不断尝试脱离休眠状态，但多数情况下，这些尝试苏醒的细胞都会被免疫系统清除。“而一旦体内的平衡状态被打破，肿瘤转移往往就会接踵而至。”佩顿说道。

佩顿的研究方向聚焦于纤维化——即受损部位纤维结缔组织的增生过程。纤维化与癌症的发生发展密切相关，因为组织的硬化不仅有利于肿瘤生长，还能促进细胞间的信号传递。但休眠癌细胞的常见“藏身之处”——骨髓，却是一种质地柔软的组织。佩顿对此十分感兴趣：骨髓的柔软环境，是否正是维持细胞休眠的关键因素之一？她提出猜想，老年人群中常见的骨质流失（骨质疏松），或是乳腺癌女性患者体内的激素变化，都可能引发纤维化，进而可能唤醒休眠的癌细胞。

## 治疗手段不拘一格

2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）拓宽了癌症疗法的适用范围，将那些不仅能缩小肿瘤，还能预防或延缓继发性肿瘤生长的疗法也纳入其中，这为针对休眠癌细胞的治疗研究注入了一剂强心针。目前，大多数研究团队的目标是，通过杀死藏匿在体内各处的休眠癌细胞，来预防癌症复发。

其中一种治疗思路是，让休眠癌细胞暴露在免疫细胞的“视野”中。例如，加贾尔认为，休眠癌细胞之所以能逃过免疫系统的监视，并非因为它们拥有复杂的免疫逃逸机制，而是因为它们与T细胞接触的概率太低。为此，他的团队正在研究一种疗法：利用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）——一种经过基因工程改造的自体免疫细胞，提高免疫细胞与休眠肿瘤细胞的接触概率¹⁶。

另一些研究团队则将目标对准了癌细胞赖以存活的信号通路和代谢通路。研究人员认为，那些不依赖细胞分裂机制、针对活跃期癌细胞的治疗手段，或许也能对休眠肿瘤细胞发挥作用。

阿吉雷-吉索的研究团队正靶向那些帮助细胞在恶劣环境中存活的通路。他指出，无论是活跃期癌细胞还是休眠癌细胞，在非适宜环境中存活所依赖的机制都颇为相似。

他在纽约联合创立了一家名为“HiberCell”的公司，该公司研发了一种能够抑制PERK酶活性的分子。PERK酶参与细胞的整合应激反应，这种反应能帮助细胞在遭遇外界刺激后恢复稳定状态。而这种PERK抑制剂能够适度干扰细胞的整合应激反应，从而诱导癌细胞死亡。

基于临床前研究结果¹⁷，美国FDA已将这种抑制剂纳入快速审批通道，将其列为胃癌及其他实体瘤的潜在治疗药物。该研究团队已于2023年完成了该抑制剂的Ⅰ期临床试验¹⁸。尽管该试验的研究对象是全体癌细胞，但阿吉雷-吉索表示，团队目前正在动物模型中，测试这种分子对肺部和骨髓中休眠肿瘤细胞的杀伤效果。

在众多研究进展中，**阻断自噬作用**的研究或许是最具突破性的——这种方法能限制休眠癌细胞的自我循环能力。澳大利亚海德堡奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所的乳腺癌研究专家罗宾·安德森表示：“由于这些细胞的存活几乎不依赖外界物质，哪怕只是剥夺它们的一小部分生存资源，也足以让它们走向死亡。”

达顿参与的Ⅱ期临床试验CLEVER，其核心目标正是阻断细胞自噬；此外，德米凯莱与乔多什还主持了另外两项以阻断自噬为核心的研究。这三项临床试验均在验证自噬抑制剂**羟氯喹**的疗效，包括单独使用羟氯喹，以及将其与其他疗法联用——如干扰mTOR信号通路的药物、抑制细胞增殖的药物，还有能让肿瘤细胞暴露于免疫系统监视之下的免疫疗法。

在CLEVER临床试验中，约50名乳腺癌患者接受了羟氯喹治疗，给药方式分为单独使用羟氯喹，以及羟氯喹与mTOR抑制剂依维莫司联用两种³。结果显示，无论是单独使用羟氯喹还是依维莫司，都能减少患者体内的休眠肿瘤细胞数量；而两种药物联用的效果最为显著——在接受联合治疗6至12个月后，87%的受试者体内的休眠癌细胞被彻底清除。

德米凯莱表示，团队的目标是筛选出最优的“药物组合”，然后基于这种组合开展进一步临床试验。不过，尽管她正全力推进自噬抑制剂的相关研究，但她也指出，攻克细胞休眠难题，绝非单一疗法就能实现。随着研究人员对细胞休眠的认知不断深入，其复杂性也日益凸显，各类潜在治疗手段正处于积极研发中。“最终，我们有望拥有一套‘治疗工具箱’，根据患者的具体情况，量身定制治疗方案。”德米凯莱说道。

SURMOUNT监测临床试验的资金已获延期，如今已年过六旬的达顿同意，未来20年将继续接受随访监测。她表示，自己的参与不仅能帮助研究人员更深入地了解休眠癌细胞，也能让自己感到心安。

“掌握相关信息对我而言至关重要。”她说道，“了解自己身体的状况，能让我觉得，自己正在为争取良好的治疗效果尽一份力。”