用光敏感蛋白治疗疼痛、癫痫等疾病的新策略

向神经细胞植入光敏感受器，能否平息疼痛、癫痫及其他疾病？只要科学家能证实其安全性，光遗传学就有望从一项研究工具，转化为全新的治疗手段。

过去20年间，头顶“插着”发光线缆的小鼠成了神经科学实验室的标配。这一现象的背后，是光遗传学技术的兴起——科研人员通过基因工程手段让神经元表达名为**视蛋白**的光敏蛋白，从而能够利用光脉冲精准“激活”或“关闭”神经元。借助这项技术，数千项基础实验得以开展，助力人类解析驱动行为、诱发疾病的大脑神经环路。

随着这一研究工具日趋成熟，人们开始期待将其转化为临床疗法。与目前已投入应用的脑电刺激、脑磁刺激技术相比，光遗传学能更精准地靶向并调控诱发脑部疾病的特定细胞类型。

截至目前，仅有一项光遗传学疗法——通过向眼部细胞导入视蛋白以治疗特定类型的视力丧失——进入了人体临床试验阶段。但该疗法取得的初步积极成果，再加上灵敏度更高、功能更完善的视蛋白不断被发现，激励着研究人员将目光投向眼部以外的领域，开发可作用于周围神经或大脑深部的疗法。上个月，在圣地亚哥举行的**神经科学学会（SfN）年会**上，研究人员报告称，这类疗法在癫痫、肌萎缩侧索硬化症（ALS）及其他神经系统疾病的动物模型中开展的初期试验，已取得了令人鼓舞的结果。有一家公司计划在2027年前启动光遗传学镇痛疗法的人体临床试验。

日内瓦大学神经科医生、神经科学家克里斯蒂安·吕谢尔在其主持的神经科学学会分会场中表示：“我们当然不想夸大短期内将光遗传学应用于人类大脑的可能性，但我们也坚信，现在正是认真思考这一方向的最佳时机。”该分会场发布了一份最新出炉的光遗传学临床转化路线图。不过，报告人也坦承，目前仍存在诸多关键挑战，其中包括将视蛋白基因（这类基因大多源自藻类或其他微生物）导入人体神经或脑细胞可能存在的风险。

2006年左右，科学家证实源自藻类的视蛋白可让神经元对光产生反应，为光遗传学奠定了基础。时隔约15年后的2021年，研究人员公布了首例光遗传学临床试验受试者的治疗结果。这位受试者因遗传性视网膜色素变性，视网膜中的感光细胞完全丧失功能。来自法国**健视生物制药公司**（GenSight Biologics）及其合作团队的研究人员，将携带藻类视蛋白基因的病毒注入他的眼中，靶向作用于视网膜神经节细胞。这类细胞原本负责将视觉信息传递至视神经，而导入的外源基因使其具备了对红光的感光能力。戴上能向视网膜投射光图案的特制护目镜后，这名患者已能辨认并数出桌面上的深色物体，但仍无法识别人脸、文字或颜色。

健视生物制药公司的首批10人临床试验目前仍在进行中，其他企业也在跟进类似的治疗方案。巴黎视觉研究所神经光子学与光学神经科学研究员瓦伦蒂娜·埃米利亚尼指出，2021年公布的这项成果是“一项重要突破，它证实了光遗传学疗法的可行性”。她的团队正致力于优化该技术，以提升患者的视觉分辨率。

密苏里大学言语治疗师特蕾莎·利弗如今希望借助光遗传学技术，帮助肌萎缩侧索硬化症患者保住吞咽能力——这种疾病会逐步破坏控制舌头肌肉的神经元。在神经科学学会年会的展板展示环节，她指导的博士生、生物医学工程师阿帕拉·巴萨克汇报了一项实验：研究团队向小鼠舌头注射了源自绿藻的视蛋白基因，该基因同时在舌肌纤维，以及脑干中投射并控制这些肌肉的神经元中成功表达。当光脉冲照射舌头时，会激活这些表达光敏蛋白的肌纤维与神经末梢，引发舌头收缩。该团队计划进一步验证，通过光激活舌头能否增强其肌肉力量，从而帮助表现出肌萎缩侧索硬化症样症状的小鼠顺利饮水。利弗正在寻找产业合作伙伴，推动这项技术走向临床试验。未来接受同类视蛋白基因注射的患者，将配备一款类似牙齿保持器的发光装置。

总部位于波士顿的**莫杜莱特生物治疗公司**（Modulight Biotherapeutics）正在研发另一种光遗传学疗法，目标靶点是面部的三叉神经——该神经一旦受损或受刺激，会引发剧烈的慢性疼痛。这种疗法可通过门诊手术实施：医生经上颌骨上方颅骨的天然腔隙，将视蛋白基因注入三叉神经；随后，通过面部照射光脉冲，或利用植入体内的光纤传导光信号，就能抑制负责传递疼痛信号的细胞活性。该团队希望在两年内启动人体临床试验。

莫杜莱特公司及其他机构还计划将视蛋白递送至人类大脑深部的细胞中，利用这类蛋白来“开启”或“关闭”与疾病相关的神经元或神经环路。例如，该技术有望抑制海马体中特定细胞的异常放电——这类细胞的过度活跃会引发难治性癫痫；也可能干扰丘脑底核中某些细胞的活动，以改善帕金森病患者的异常运动症状。

目前，治疗癫痫和帕金森病的手段之一是**深部脑刺激疗法**：通过植入体内的电极导线释放电信号，调控目标细胞的活性。但纽卡斯尔大学神经科学家安德鲁·杰克逊指出，这种电极会影响周围一大片区域的细胞，“就像试图用一把大木槌弹奏钢琴”。杰克逊此前曾牵头开展一项多中心研究，探索光遗传学治疗癫痫的潜力。他表示，光遗传学的精准度要高得多——比如，它能专门抑制诱发癫痫发作的兴奋性神经元，同时不影响邻近的抑制性神经元，因为视蛋白基因可以被精准递送至目标细胞群。

不过，在人类这类大脑体积较大的动物体内，需要导入视蛋白并进行光刺激的细胞可能分布较为分散。莫杜莱特公司联合创始人兼首席执行官约塔姆·埃尔达尔指出，激活这些细胞所需的光强，存在导致脑组织过热受损的风险。为此，埃尔达尔及其合作者正在测试一种名为**eOPN3**的高灵敏度视蛋白。这种视蛋白是近期在蚊子体内发现的，激活它仅需较低的光强；同时，它对红光有响应——埃尔达尔解释道，红光“穿透生物组织的能力非常强”。

在本次神经科学学会年会上，埃尔达尔与梅奥诊所生物医学工程师菲利普·米瓦尔特联合汇报了一项开创性实验：他们首次尝试利用eOPN3抑制一种小型猪的癫痫发作。这类小型猪的大脑和人类大脑类似，体积相对较大且脑沟回结构复杂。研究团队向三头小型猪的海马体导入了eOPN3基因，并在该脑区植入了一根纤细的发光光纤；随后，他们向猪体内注射了一种名为红藻氨酸的致痫化合物。研究团队在年会上及今年早些时候发布的预印本论文中均指出，光照在数秒内就成功抑制了癫痫发作。

杰克逊对此表示：“这项成果给我留下了十分深刻的印象。”他希望与莫杜莱特公司合作，在非人灵长类动物身上测试该疗法，同时搭配一项用光探测大脑活动、预测癫痫发作的技术。

光遗传学研究人员需要攻克的核心障碍，是证明将视蛋白基因导入人体脑细胞的安全性。**腺相关病毒（AAV）**是基因治疗的常用载体，可通过直接注射脑组织或注入血液两种方式递送。但这类病毒曾引发过危险的免疫反应及其他副作用，美国食品药品监督管理局（FDA）曾在多名受试者死亡后，叫停了部分相关临床试验。斯坦福大学神经科学家、光遗传学先驱卡尔·戴瑟罗斯在神经科学学会的分会场中指出：“基于腺相关病毒的基因疗法仍在不断发展完善。”他认为，使用尽可能低的病毒剂量或有助于提升安全性；同时他还提到，迄今为止，光遗传学视力治疗的临床试验尚未出现任何安全问题。

在杰克逊看来，最大的安全隐患依然是视蛋白本身。他质疑道：“如何证明并确保，在受试者的一生中，这些外源蛋白在大脑中的表达不会产生危害？”该领域的其他研究者也认同这一问题的合理性。埃尔达尔表示，团队目前在啮齿类动物和猪的实验中，尚未观察到eOPN3引发的危险反应，但他也承认，还需要开展更多安全性测试。

不过埃尔达尔强调，对更精准、更有效的神经系统疾病疗法的迫切需求，正是这项研究坚持下去的理由。“我们不能重复做同样的事情，却期待得到不同的结果。我们需要全新的工具。”