尽管氢气在多种肌肉骨骼疾病中显示出作为辅助治疗的良好潜力，但在缺乏稳健、大规模标准化试验的情况下，将其纳入常规临床实践为时尚早。然而，与传统疗法相比，氢气具有极佳的安全性，且在骨关节炎、类风湿关节炎等疾病中展现出初步疗效，这凸显了继续开展严谨研究的必要性，而非过早否定其价值。

氢气和骨骼肌肉疾病综述【印度】

氢气（H₂）长期以来被认为具有生物惰性，近年来却在生物医学领域崭露头角，成为一种强效治疗剂[1,2]。过去十年间，越来越多的文献证实了其多样的生理效应，凸显了其在多种疾病中的治疗潜力[3]。其核心作用机制被认为是选择性抗氧化活性——能够中和羟基自由基、过氧亚硝酸盐等高活性细胞毒性自由基，同时不影响超氧阴离子、一氧化氮等关键信号分子[4]。这种自由基清除的特异性被视为其发挥保护作用的关键[5]。除抗氧化外，H₂还具有抗炎、抗凋亡和免疫调节作用[6]，此外还能影响能量代谢、调控细胞信号通路并改变基因表达[5]。其分子体积小、扩散性强，能够快速穿透生物膜，实现全身分布，包括中枢神经系统组织。临床研究已充分证实H₂具有出色的安全性：即使在高浓度下也未显示出毒性，且获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的“公认安全”（GRAS）认证[7]。H₂是宇宙中最小最轻的分子，由两个氢原子通过共价键连接而成，分子量仅为2.02 g/mol，扩散系数高，能够轻松穿过包括血脑屏障在内的生物膜。其电中性和脂溶性特质使其在给药后数分钟内即可在细胞内各区域快速达到平衡。

肌肉骨骼（MSK）疾病涵盖了涉及肌肉、骨骼、关节、肌腱、韧带和周围神经的多种病症，是全球慢性疼痛和残疾的主要原因，给患者生活质量带来沉重负担。目前针对肌肉骨骼疾病的治疗方法往往存在不足，疾病修饰能力有限，仅能部分缓解症状，且常伴随副作用，限制了其长期使用。H₂的抗氧化和抗炎机制与肌肉骨骼疾病的病理生理过程高度契合，为其治疗应用提供了坚实的理论依据[3]。其选择性中和有害自由基、在细胞水平调控炎症的能力，使其有望对急性和慢性肌肉骨骼疾病进行靶向干预[6,7]。从骨关节炎到肌肉萎缩等多种疾病中观察到的广谱效应表明，H₂可能作用于氧化应激、炎症等共同病理通路，因此具有广泛的临床应用前景[8,9]。与传统药物治疗的副作用相比，H₂良好的安全性使其更适合长期使用，而其低毒性和安全监管认证进一步提升了转化潜力，尤其适用于需要持续管理的慢性疾病。这种疗效与安全性的结合，使H₂成为多种肌肉骨骼疾病的潜在辅助治疗甚至基础治疗手段。

本综述旨在探讨H₂治疗在主要肌肉骨骼疾病中的临床前和临床证据，分析其分子作用机制，评估给药方式和安全性，指出当前研究局限性，并提出未来研究方向，以推动其临床转化。

文献综述

本研究对PubMed、Scopus、EMBASE、Web of Science和Cochrane图书馆数据库从建库至2025年4月的文献进行了系统检索。检索策略采用以下布尔运算符组合：（“氢气”OR“氢气”OR“氢气治疗”OR“H₂治疗”）AND（“肌肉骨骼”OR“骨关节炎”OR“类风湿关节炎”OR“肌肉损伤”OR“肌腱病”OR“肌肉萎缩”OR“纤维肌痛”OR“慢性疼痛”）AND（“随机对照试验”OR“临床试验”OR“临床前”OR“体外”OR“动物模型”）。检索词根据各数据库的受控词汇进行了调整。

纳入标准为：以英文发表的原创研究论文，探讨氢气干预对肌肉骨骼相关结局的影响，包括体外实验、动物模型研究和临床试验，且需报告相关定量数据。研究筛选基于其对肌肉骨骼疾病氢气应用的关注，涵盖人类、动物和细胞系统的多种实验设计。排除标准为：综述文章、社论、无全文的会议摘要、非英文出版物，以及不涉及氢气干预或未报告足够结局数据的研究。剔除重复发表文献以确保数据集的完整性。

两名研究者独立筛选标题和摘要，对潜在相关研究的全文进行详细评估，分歧通过共识或咨询第三名研究者解决。提取的数据包括研究设计、参与者或动物模型特征、干预细节（方式、剂量、持续时间）、结局指标（生化标志物、功能测试、患者报告症状）和机制见解。采用Cochrane协作网工具评估临床试验的偏倚风险，采用实验动物研究系统评价中心（SYRCLE）偏倚风险工具评估动物研究。按肌肉骨骼疾病类型进行叙述性综合，记录效应量和统计学显著性（如可用），并记录干预措施和结局指标的异质性。批判性评价侧重于样本量、盲法程序、对照条件和机制终点的一致性，为未来试验设计提供参考。

干预方式、给药方案和结局指标的异质性显著影响了合并效应量估计的有效性。小样本量（中位数n=30）和短干预周期（中位数4周）直接导致所有研究的推荐分级评估、开发与评价（GRADE）证据等级多为“低”或“极低”。具体而言，小样本导致的不精确性降低了效应估计的可信度，而不一致的给药方案引入了方法学异质性，阻碍了可靠的荟萃分析。对于慢性肌肉骨骼疾病，尤其是软骨保护、关节间隙狭窄等结构性结局，短干预周期可能不足以检测到具有临床意义的变化。

氢气在肌肉骨骼健康中的分子机制

H₂在肌肉骨骼疾病中的治疗效应由多方面分子机制支撑，主要围绕其调控细胞氧化还原稳态、炎症通路和细胞存活通路的能力展开。

抗氧化特性：选择性清除羟基自由基和过氧亚硝酸盐

H₂是一种强效且具有选择性的抗氧化剂[10,11]。其独特的选择性在于能够靶向最具危害性的活性氧（ROS）（尤其是羟基自由基）和活性氮物种（如过氧亚硝酸盐）。与许多传统抗氧化剂不同，H₂不会中和超氧阴离子、一氧化氮等有益信号分子——这些分子对维持正常生理功能至关重要[12]。这种选择性作用最大限度地减少了对关键细胞信号通路的潜在干扰，确保必要的生理过程不受影响。H₂与羟基自由基反应生成水，从而有效阻止自由基进一步造成损伤[13]；同样，其与过氧亚硝酸盐的相互作用生成亚硝酸盐和水，中和这种高活性氮物种[14]。

氧化应激以ROS产生与机体抗氧化防御系统失衡为特征，是多种肌肉骨骼疾病的关键病理因素，可导致细胞损伤、脂质过氧化和线粒体功能障碍。在类风湿关节炎等疾病中，ROS通过放大炎症反应和直接降解胶原蛋白、透明质酸等关节成分，在疾病发病机制中发挥核心作用[12]。因此，H₂减轻氧化损伤的能力被认为是其在肌肉骨骼疾病中发挥治疗作用的主要机制。

抗炎效应：调控信号通路

除抗氧化作用外，H₂还具有显著的抗炎特性[12]。其抗炎作用主要通过抑制促炎因子分泌和关键促炎信号通路激活介导[15,16]。在类风湿关节炎中，H₂有望打破涉及核因子-κB（NF-κB）和肿瘤坏死因子（TNF）-α的有害正反馈循环[17-20]。NF-κB是一种关键转录因子，可调控TNF-α、白细胞介素（IL）-1、IL-6等多种促炎细胞因子的诱导表达；而TNF-α反过来可重新激活NF-κB，形成持续的炎症循环。通过清除羟基自由基，H₂能够有效打破这种“ROS-NF-κB-TNF-α氧化还原传感环路”，从而减少炎症介导的组织损伤[21]。

临床和临床前研究均支持这些抗炎作用。研究表明，H₂可减轻运动诱导的促炎反应和氧化应激[22]；在肌肉萎缩小鼠模型中，富氢水（HRW）治疗显著降低了骨骼肌组织中IL-6、TNF-α等炎症标志物水平[23]；同样，一项针对类风湿关节炎患者的初步研究显示，富氢盐水输注显著降低了IL-6水平[18]。炎症是大多数肌肉骨骼疾病的关键组成部分，可导致疼痛、组织损伤和功能障碍[24]。通过调控这些炎症通路，H₂为缓解症状、潜在延缓疾病进展提供了一条途径。

氢气治疗肌肉骨骼疾病的转化障碍

尽管临床前证据充分证实了氢气的抗氧化和抗炎特性，但将其转化应用于人类肌肉骨骼疾病时，结果却不一致。以下几个因素可能解释实验室发现与临床结局之间的差距：

其一，生物利用度的物种特异性差异。人类的组织分布和氢气半衰期可能与啮齿动物模型中观察到的显著不同。虽然动物研究显示氢气可快速穿透组织，但人类药代动力学数据仍然有限，这可能是导致临床前疗效与临床效果不确定之间差异的原因。（注：这说法是对气体运行完全不了解的原因，氢气在动物和人体内的运行特点没有差异，差别是体缘大小，体积越小半衰期越小，老鼠和大象都是动物，差别巨大，主要就是身体大小不一样。）

其二，疾病建模的局限性。骨关节炎和类风湿关节炎的临床前模型通常依赖急性损伤或化学诱导，这些方法可能无法准确反映人类疾病复杂的慢性炎症环境。人类肌肉骨骼疾病病理的多因素性（包括遗传易感性、环境影响和年龄相关退变）在当前动物模型中未能得到充分体现。

其三，给药和暴露相关考量进一步加剧了转化难度。由于代谢率、身体组成和氢气清除机制的差异，临床前研究中的有效剂量可能无法直接对应人类等效剂量。人类受试者中氢气的最佳治疗窗口尚未明确，这使得我们对其临床潜力的理解存在关键缺口。

抗凋亡与细胞保护作用

氢气（H₂）已被证实具有抗凋亡特性[25]。它能保护细胞免受多种可能导致过早凋亡的应激损伤，从而增强细胞韧性[26]。在骨关节炎相关研究中，细胞和动物实验证据表明，富氢水（HRW）或释氢水凝胶可有效减轻骨关节炎诱导的软骨损伤、促进软骨再生，并抑制软骨细胞凋亡[24]。这种对软骨细胞的保护作用对于维持关节健康和功能至关重要[27]。凋亡（即程序性细胞死亡）在肌肉骨骼疾病的组织退变过程中发挥重要作用，例如骨关节炎中的软骨降解[28]。因此，保护细胞免受过早死亡对于维持组织完整性和促进修复过程至关重要。

对能量代谢和线粒体功能的影响

H₂的治疗范围延伸至能量代谢调控[1]。研究表明，H₂可改善线粒体功能——考虑到线粒体是活性氧（ROS）产生的主要场所，其功能障碍与纤维肌痛、肌肉萎缩等疾病中的氧化应激和疲劳密切相关，这一作用具有重要意义[26]。有假设认为，H₂可能通过形成不依赖线粒体电子传递链的氢离子梯度，缓解线粒体损伤导致的三磷酸腺苷（ATP）生成减少[26]。此外，H₂还有助于减轻线粒体氧化应激和炎症[23]。能量代谢受损和线粒体功能障碍与肌肉疲劳、慢性疼痛及肌肉消耗相关[23]。通过支持线粒体健康，H₂有望解决受影响肌肉骨骼组织中的根本性能量不足问题。

对基因表达和细胞信号的调控

H₂的作用还延伸至信号转导和基因表达调控[1]。一个关键机制涉及激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）信号通路——该通路是增强内源性抗氧化酶表达、协调200多种细胞保护基因转录的关键调控因子[23]。该通路参与解毒、抗氧化（如NAD(P)H：醌氧化还原酶1、NAD(P)H：醌氧化还原酶2、血红素氧合酶-1）、抗凋亡（如B细胞淋巴瘤2）和代谢过程[29]。在骨关节炎中，观察到的治疗益处可能与软骨细胞中c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路的抑制以及无翅型MMTV整合位点家族/整合素/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）激活的下调相关[24]。研究已证实，H₂可通过JNK通路抑制软骨细胞的凋亡和炎症[28]。这些信号通路是细胞应对应激、炎症和损伤的核心，表明H₂对这些通路的调控体现了其超越单纯自由基清除的复杂生物学相互作用。

在疼痛调控中的潜在作用

H₂已显示出治疗慢性疼痛综合征的潜力，包括神经病理性疼痛和纤维肌痛[30]。神经病理性疼痛动物模型（如坐骨神经损伤大鼠）研究表明，饮用富氢水可缓解机械性痛觉过敏和热痛觉过敏等症状[30]。这种镇痛作用与脊髓和背根神经节内的氧化应激减轻相关[30,31]。据报道，H₂具有镇痛、抗炎、抗焦虑和抗抑郁特性——考虑到慢性疼痛常伴随心理共病，这些特性具有重要意义[30,31]。对于纤维肌痛，H₂被认为可通过调控疼痛通路减轻痛觉过敏、改善疲劳并发挥抗焦虑作用[32]。此外，H₂还能通过减轻氧化应激保护线粒体——而线粒体功能障碍是纤维肌痛患者的常见问题[32,33]。尽管目前尚无明确证据详细说明H₂对瞬时受体电位通道等特定疼痛相关离子通道的调控作用，但这些通道是已知的伤害性刺激分子传感器，参与伤害感受和神经炎症[34]。鉴于H₂对炎症和氧化应激的广泛影响，未来研究可探索其对这些或其他疼痛相关通路的直接或间接调控作用。慢性疼痛是一种复杂的神经系统疾病，涉及伤害性感受器和小胶质细胞的持续过度激活，导致氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症[35]。H₂对这些潜在机制的多方面作用表明，其在疼痛管理中具有良好前景。

H₂发挥作用的多种分子机制（抗氧化、抗炎、抗凋亡、代谢调控和基因调控）并非孤立存在，而是相互紧密关联的。例如，氧化应激的减轻直接有助于减少炎症和改善线粒体功能，进而保护细胞免受凋亡。这表明H₂的作用是一系列有益效应的级联反应，而非单点干预。当H₂清除活性氧时，它直接影响炎症级联反应的启动，并保护细胞“能量工厂”线粒体；Nrf2通路的激活进一步增强了机体自身的内源性抗氧化和细胞保护机制，形成细胞韧性的正反馈循环。这种相互关联性意味着H₂不仅能缓解症状，还能同时在多个层面解决细胞的根本性失衡。这种“系统级”调控而非单一靶点作用，可能解释了其在肌肉骨骼系统多种看似不相关疾病中的广泛治疗潜力，相比仅针对病理某一方面的治疗，有望带来更显著且持久的益处。这也提示未来研究应采用多组学方法，以充分揭示这些复杂的相互作用。

H₂作用机制中一个特别值得关注的方面是Nrf2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1通路的激活，以及H₂可能因其氧化还原适应特性而充当“运动模拟剂”的观点[23]。这表明H₂的作用机制不仅限于直接清除有害自由基，还能主动上调机体内在的抗氧化和细胞保护系统。“运动模拟剂”的概念意味着H₂可能诱导与体育锻炼类似的有益细胞适应——而体育锻炼是肌肉骨骼健康的基石。这一特性使H₂不仅可作为补充剂，更有望成为一种“氧化还原适应原”，增强整体细胞韧性（见图1和图2）。

特定肌肉骨骼疾病中的临床应用与证据

运动诱导的肌肉损伤与恢复

高强度运动可导致氧化应激和炎症，引发运动诱导的肌肉损伤、延迟性肌肉酸痛，并降低运动表现[22]。传统恢复策略往往效果有限或存在副作用[36]。H₂治疗提供了一种有前景的替代方案。一项纳入27项试验（597名参与者）的荟萃分析发现，H₂对有氧/无氧耐力或肌肉力量无显著改善，但能显著降低自觉疲劳程度（标准化均数差=-0.37，P=0.009）并改善乳酸清除（标准化均数差=-0.37，P=0.001）[36]。此外，H₂还能增强下肢爆发力[36]，表明其在促进恢复方面比提升运动表现更具应用价值。在一项安慰剂对照交叉试验中，12名优秀蹼泳运动员饮用富氢水4天，运动后12小时的肌酸激酶水平（P=0.043）、肌肉酸痛程度（视觉模拟评分法；P=0.045）和反向跳跃高度（P=0.014）均得到改善[22]。然而，这些标志物之间的相关性无统计学意义[22]，凸显了个体差异性。

骨关节炎

膝骨关节炎（KOA）涉及慢性炎症和氧化应激，导致软骨降解和关节功能受损[24]。H₂治疗在调控这些病理过程方面显示出潜力。临床前数据表明，富氢水和释氢水凝胶通过抑制JNK和Wnt/β-catenin通路减轻软骨损伤，并通过抑制过氧亚硝酸盐减少氧化损伤（表1）[24,27]。在Wang等人的研究中[24]，121名膝骨关节炎患者接受氢氧混合气吸入治疗，并配合12周家庭锻炼计划。结果显示，第2周的西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数（WOMAC）评分显著改善（平均差异=-8.0，P=0.024），但第12周无显著改善（P=0.140），未达到最小临床重要差异。炎症标志物和体能测试也未观察到组间差异。短期获益表明，剂量和治疗持续时间对维持疗效至关重要。H₂可能更适合作为症状缓解剂或运动增强剂，而非单一治疗手段[24]。两组患者仅通过锻炼均获得益处，暗示H₂可能具有协同作用潜力。需要更大规模试验验证其长期疗效，并揭示相关作用机制通路。

类风湿关节炎及自身免疫性疾病

类风湿关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，以关节破坏、全身性炎症和氧化应激为特征[37]。氢气作为选择性抗氧化剂，可清除羟基自由基并打破NF-κB和TNF-α反馈循环（表2）[12,37]。Ishibashi等人的研究[18]显示，静脉输注富氢盐水（1 ppm/天，持续5天）后，患者4周后的28关节疾病活动度评分（DAS28）从5.18±1.16显著降至3.74±1.22。IL-6水平下降37%，基质金属蛋白酶-3下降19%，尿8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）下降4.7%，而TNF-α水平无变化；安慰剂组未观察到显著改善。另一项试验（NCT05196295）探索了口服富氢珊瑚钙在15名自身免疫性疾病患者（包括类风湿关节炎）中的应用，1个月后患者DAS28评分从5.18降至4.64（P=0.02），高剂量组效果更显著，且台湾版简明疲劳量表（BFI-T）评分显著降低。尽管C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）呈下降趋势，但变化无统计学意义[38]。一项小型开放标签研究报告，饮用富氢水后类风湿关节炎症状减轻，但受样本量和对照设计限制[39]。临床前胶原诱导关节炎模型支持H₂的抗炎作用，显示其可减轻关节肿胀、滑膜增生和软骨损伤[40]，早期干预甚至可能预防自身免疫反应的发生。尽管结果令人鼓舞，但上述研究均存在样本量小、持续时间短、缺乏对照组等局限性[18,39]。需要更大规模的随机对照试验（RCT），结合精准生物标志物和分层给药方案，以验证H₂作为类风湿关节炎靶向治疗甚至疾病修饰治疗的潜力。  

慢性肌肉骨骼疼痛综合征

神经病理性疼痛、纤维肌痛等慢性疼痛综合征是复杂的疾病状态，常与氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍相关（表3）[41,42]。大鼠模型的临床前研究表明，富氢水（HRW）可通过减轻脊髓和背根神经节的氧化应激，缓解神经病理性疼痛症状（如痛觉过敏和痛觉超敏）[31]。值得注意的是，即使在疼痛诱导阶段给予氢气（H₂）也能观察到治疗益处，提示其可能具有预防作用。H₂还具有抗焦虑和抗抑郁特性，这有助于改善慢性疼痛患者常见的心理共病[30]。这种双重作用支持开展同时评估疼痛缓解效果和心理结局的临床试验，有望减少多重用药。

在纤维肌痛中，H₂可能减轻痛觉超敏、缓解疲劳并减少氧化损伤[32,43]。一项针对慢性疲劳综合征的初步研究发现，富氢水与生物反馈联合使用时具有抗氧化益处[44]。另一项针对惊恐障碍女性患者的试验显示，富氢水联合心理治疗可改善躯体疼痛和身体健康状况，尽管组间差异无统计学意义[45]。尽管临床前研究和初步试验结果令人鼓舞，但高质量的人体试验仍较为缺乏[35]。其确切分子机制（尤其是涉及瞬时受体电位通道的机制）尚不完全明确[34]。需要制定标准化方案并开展生物标志物驱动的研究，以验证H₂在慢性肌肉骨骼疼痛管理中的作用（图3）。

肌腱病及其他软组织损伤

肌腱病和急性软组织损伤（包括扭伤和拉伤）的发病机制与炎症和氧化应激相关。大鼠跟腱的临床前研究表明，富氢水可通过激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）通路，减少肌腱粘连和炎症——该通路可调控丙二醛、8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）等氧化应激标志物，并增强超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等抗氧化剂的表达（表4）[46]。肌腱粘连是术后主要并发症之一，H₂对其的抑制作用提示其可能成为一种疾病修饰治疗手段，在缓解症状之外进一步改善恢复效果和功能状态。通过预防限制运动的粘连形成，H₂可能为手术或严重肌腱损伤后的康复提供帮助。

H₂在运动恢复领域也得到了探索。作为抗氧化剂和抗炎剂，它可能逆转氧化应激诱导的损伤，助力高强度训练后的修复[22]。一项纳入36名软组织损伤年轻男性的小型研究发现，14天口服联合局部应用H₂可改善关节灵活性并降低血浆黏度。然而，其对炎症标志物（C反应蛋白、白细胞介素-6）和临床指标（疼痛、肿胀）的影响并不一致。尽管临床前证据显示出潜力，但H₂在该领域向临床实践的转化仍存在局限。主要挑战包括模型的表面效度不足、肌腱病诱导方法不一致以及研究偏倚风险较高[47]。

 肌肉萎缩

因制动或废用导致的肌肉萎缩会显著影响生活质量并增加发病率[23]。氧化应激和炎症是其关键致病因素[23]。一项临床前小鼠模型研究（后肢制动，n=36）对富氢水（HRW）的效果进行了验证，发现在萎缩期和恢复期均观察到显著改善[23]。富氢水可增加肌肉重量和肢体握力、增大肌纤维直径并减少纤维化[23]；同时降低血清肌钙蛋白I和丙二醛水平，表明肌肉损伤和氧化应激得到缓解[23]。此外，富氢水还能抑制炎症标志物（白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）并调控凋亡介质，上调核因子-κB（NF-κB）、Beclin 1和Bax的表达[23]。

这一结果提示，氢气（H₂）可能在废用期间主动预防肌肉流失，并加速萎缩后的恢复进程，为制动患者（如术后患者、重症监护室患者，甚至宇航员）提供一种预防性治疗方案。与传统仅关注恢复的干预措施不同，H₂有望减轻萎缩程度并缩短康复周期。然而，目前缺乏针对人类的临床研究[23]，需通过临床试验证实其疗效，并阐明其在调控炎症、氧化应激及凋亡相关的作用机制。H₂有望成为一种辅助治疗手段，用于保护制动人群的肌肉健康，减少长期功能衰退。

氢气的给药方式与剂量

氢气（H₂）具有极佳的生物利用度，能够快速穿透细胞屏障[13,48]。其在不同组织中的治疗效果因所选给药途径而异[3,49-53]。

富氢水（HRW）

富氢水是目前应用广泛的给药方式，可通过加压氢气输注、电解或镁基反应制备[3]，便于长期摄入。人体研究中，用于肌肉恢复的富氢水剂量为每日1260-2520毫升（H₂浓度0.9 ppm）[22]，类风湿关节炎患者的剂量为每日530毫升（H₂浓度4-5 ppm）[3]。动物模型的给药量较小，例如每日15毫升（初始H₂浓度超过1.5 mmol/L，12小时后仍维持在0.1 mmol/L以上）[23]。富氢水已被证实可用于神经肌肉恢复、抗炎和镇痛[22]。

氢气吸入

氢气吸入治疗通常采用4%以下的H₂浓度，需使用专用发生器或鼻导管[3]，其中氧气平衡至关重要[54]。该方式主要作用于肺和心血管系统，但可通过血液扩散实现全身递送[54]。在膝骨关节炎（KOA）研究中，受试者每日吸入氢氧混合气（H₂ 2.0升/分钟，O₂ 1.0升/分钟），持续1小时，为期2周[24]。该途径适用于脑卒中这类急性病症的治疗，而其在肌肉骨骼疾病中的应用也凸显了其广泛的适用性[54]。

氢气生理盐水静脉注射

无菌饱和氢盐水通过静脉输注实现快速全身分布[55]。一项类风湿关节炎初步试验中，患者每日输注500毫升1 ppm富氢盐水，持续5天[18]。该技术适用于需要立即进行治疗干预的急性或重症病例。

局部给药

局部给药是将富氢溶液直接接触皮肤[56]，尽管全身吸收较少，但非常适合软组织相关治疗，常与口服氢气联合使用[3]。该方式在浅表肌肉骨骼疾病治疗中显示出良好潜力。

纳米给药系统

新兴的氢气纳米给药技术包括载氢纳米颗粒[57-60]、水凝胶[61-64]和微球[65,66]，这些系统可实现氢气的缓释和靶向递送。它们有望克服氢气扩散速度快的局限性，实现组织特异性富集，从而在提高治疗效果的同时减少给药频率。

其他方式

口服胶囊或片剂（如富氢珊瑚钙）等替代剂型具有便携性和剂量可控的优势[38]，但其疗效与其他给药途径的对比仍在探索中。

典型浓度与疗程

氢气吸入的最佳治疗剂量尚未明确。有研究提出每日摄入80毫升氢气（6.6毫克或3.3毫摩尔），预计1个月后达到峰值效果[1,67]。然而，不同研究方案和商业产品中的氢气浓度差异显著[3]，凸显了标准化剂量的必要性[36]。疗效似乎高度依赖于剂量、频率和疗程：膝骨关节炎研究中观察到的短期症状改善表明，短期治疗可能不足以应对慢性疾病[24]，而类风湿关节炎研究则显示出剂量依赖性反应[68]。这些不一致反映了氢气治疗仍处于早期优化阶段。为推进临床转化，未来研究必须纳入药代动力学和药效学评估，明确氢气的半衰期、组织滞留时间及随时间变化的分子效应。若无此类严谨研究，异质性的治疗方案将持续存在，阻碍可靠的疗效评估[36]。

给药方式的选择也起着关键作用。每种途径都有其独特的优势、起效速度和组织特异性作用：类风湿关节炎等全身性炎症疾病可能更适合静脉注射或高剂量口服氢气，而膝骨关节炎或肌腱病等局部疾病可采用局部给药或吸入治疗。这需要对不同给药方式进行对比研究，甚至探索联合治疗方案（如富氢水+局部给药），以提高疗效并降低总剂量。最终，个体化剂量策略和定制化给药途径可能是充分发挥氢气在肌肉骨骼疾病治疗中全部潜力的关键（表5）。

安全性与不良反应

氢气具有良好的安全性记录，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的“公认安全”（GRAS）认证[7]，这一认证确认了其在推荐使用指南下的安全性。氢气的治疗应用可追溯至19世纪末，当时主要用于检测肠道损伤[7]。从物理特性来看，氢气在空气中浓度低于4.7%时不具易燃性[55]，而治疗应用中通常使用1%-4%的浓度，远低于这一易燃阈值[55]。

各研究中反复出现的一个共同发现是，氢气治疗未观察到严重不良反应。临床试验一致表明，多种给药方式下氢气均具有良好的耐受性：

- 在Wang等人的膝骨关节炎研究中[24]，氢氧混合气吸入组仅出现3例轻微不良反应（2例头痛、1例鼻干），占受试者的5%，与对照组无统计学差异；

- 在评估富氢珊瑚钙的自身免疫性疾病研究中，1个月的给药期内未报告毒性或不良反应，受试者甚至反馈在睡眠、排便和精力方面获得了质性改善[38]；

- Ishibashi等人的研究中[18]，接受静脉富氢盐水治疗的类风湿关节炎患者未出现不良反应，进一步证实了氢气即使在免疫功能低下人群中也具有安全性[55]；

- 蹼泳运动员试验显示，富氢水在运动后恢复中的使用是安全的，无受试者报告具有临床意义的负面反应[22]。

这种良好的安全性在慢性肌肉骨骼疾病治疗中尤为引人注目——此类患者常依赖非甾体抗炎药、糖皮质激素或生物制剂，而这些药物均存在显著的长期风险。氢气的低毒性使其成为极具吸引力的辅助治疗或替代治疗选择，尤其适用于老年患者或存在多重用药顾虑的人群。即使疗效中等，其良好的风险-获益比也能提高患者依从性，扩大临床应用范围。

然而，尽管氢气本身具有安全性，给药技术仍至关重要：过量饮用富氢水、使用劣质吸入器或氢气吸入时氧合不足均可能带来风险[69,70]。安全性依赖于正确的设备使用、纯度保证和剂量控制，因此高剂量或长期氢气治疗前必须咨询医疗专业人员。此外，氢气与其他抗氧化剂具有相容性，且可能与促氧化疗法互补而无拮抗作用，这增强了其在多模式治疗中的通用性[71]。

关键的是，安全性讨论需超越分子层面，延伸至给药系统（表6）：富氢水发生器和吸入器的标准必须确保氢气无污染物且操作简便；临床试验方案应严格记录氢气的来源、纯度和给药方式，并区分氢气本身与设备相关的不良反应。尽管氢气已知具有极佳的安全性，但特定给药方式相关的风险仍需谨慎关注：例如，密闭空间中氢气浓度超过4%时，吸入设备可能导致氧气置换；若设备维护不当，可能输送受污染气体或不正确的氢氧比例，进而引发缺氧。医疗提供者必须确保充足的通风和精确的设备校准，以降低这些风险。

商业富氢水产品和发生装置的氢气浓度也存在显著差异。在缺乏标准化质量控制措施的情况下，患者可能接受低于治疗剂量的氢气或暴露剂量不一致，这凸显了对氢气制备技术进行监管以及建立浓度验证协议的必要性。对于未来的临床应用，建立严格的质量控制标准至关重要，包括氢气纯度超过99.9%、可靠的浓度验证和货架期稳定性要求。此外，设备维护协议和全面的用户培训计划应成为强制性要求，以确保安全有效的临床应用。

本综述的局限性

尽管临床前和初步试验数据令人鼓舞，但氢气在肌肉骨骼疾病中的临床转化仍面临多项限制：

1. 大多数人体试验样本量小（n=12-24）且持续时间短（4天至1个月）[1,22,38]，例如膝骨关节炎研究中，2周干预后的获益在12周时逐渐减弱[24]；

2. 许多研究缺乏安慰剂对照、采用部分盲法（如膝骨关节炎研究为开放标签+盲法评估者[24]）或存在较高的方案异质性[36]，若不推进大规模多中心随机对照试验（RCT），研究结果可能始终停留在“有潜力但未证实”的阶段；

3. 给药方式差异大（富氢水、吸入、盐水注射、局部给药、胶囊），剂量不一致[22,36]，结局指标涵盖主观量表（自觉疲劳程度、视觉模拟评分法、西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数、台湾版简明疲劳量表）和生物标志物（肌酸激酶、IL-6、TNF-α、基质金属蛋白酶-3、8-OHdG），且对C反应蛋白和红细胞沉降率的影响不一致[38]；

4. 人体机制研究数据稀缺：临床前模型表明氢气可能涉及Nrf2、JNK、NF-κB通路调控和活性氧清除[1]，但大多数人体研究缺乏分子终点[23]，例如肌肉萎缩的改善已通过组织学证实，但确切通路仍不明确[23]；

5. 不同设备的氢气浓度存在差异、最小有效剂量不确定以及患者依从性挑战，均影响研究可重复性；

6. 动物模型（如跟腱炎）的效度低且偏倚风险高[47]。

要取得进展，需要标准化剂量、经过验证的给药方式、生物标志物驱动的人体试验、严谨的临床前模型以及样本量充足的随机对照试验。

氢气用在肌肉关节损伤领域的未来方向

推进氢气在肌肉骨骼疾病治疗中的应用，需要开展大规模、设计严谨的随机对照试验。现有研究多为小样本、短期且方法学受限，未来试验应采用多中心、双盲、安慰剂对照设计，扩大样本量并延长随访时间，以评估长期疗效。

优化给药方案至关重要：需开展口服、吸入和局部给药的对比研究，为特定肌肉骨骼疾病定制治疗策略。将临床前发现转化为临床实践，需要整合机制性生物标志物分析（针对细胞因子、氧化应激指标和组织特异性降解标志物），以验证动物模型中观察到的通路。

鉴于氢气的安全性，其作为标准治疗辅助手段的作用值得深入探索：研究应评估其是否能提高治疗依从性、加速恢复、减少不良反应并改善患者报告结局。

改善临床前模型也具有关键意义：目前许多应用氢气治疗的肌腱病模型缺乏转化准确性，标准化、高保真度的模型将更能反映人类肌肉骨骼疾病的病理特征，支持氢气治疗的稳健临床应用。

临床实践建议

基于现有证据，氢气治疗仅可在研究环境中作为骨关节炎和类风湿关节炎的辅助治疗考虑。推荐方案：在标准治疗监测下，每日饮用1-2升富氢水（H₂浓度1-5 ppm），持续4-12周。临床应用需获得机构审查委员会批准，并向患者告知其试验性状态，签署知情同意书。

结论

尽管氢气在多种肌肉骨骼疾病中显示出作为辅助治疗的良好潜力，但在缺乏稳健、大规模标准化试验的情况下，将其纳入常规临床实践为时尚早。然而，与传统疗法相比，氢气具有极佳的安全性，且在骨关节炎、类风湿关节炎等疾病中展现出初步疗效，这凸显了继续开展严谨研究的必要性，而非过早否定其价值。