一场寻找最佳衰老“时钟”的科学对决

一场科学对决寻找最佳追踪衰老的生物“时钟”

一个奖金高达30万美元的比赛旨在改进测试抗衰老治疗所需的分子检测方法。

有些人喜欢说年龄只是一个数字。越来越多的科学家也同意这一点，他们认为DNA、蛋白质或其他分子测量可以比出生证明上显示的年龄更准确地反映一个人的“生物学”年龄。近年来开发的数百种所谓的老化时钟就体现了这一理念，临床试验已经开始使用它们来评估患者对潜在抗衰老治疗的反应。如今，许多健康诊所声称他们可以——以高昂的价格——推断一个人的实际年龄，多家公司也为担心自己年龄的患者——甚至是他们的狗——提供生物年龄测试。

但科学家们对于哪种老化时钟最有效或如何验证其结果并没有达成共识。“我们需要系统地评估它们，”哈佛医学院的生物信息学家Mahdi Moqri说。这就是一个前所未有的比赛的动机，该比赛由非营利组织和慈善机构资助，并由一个名为衰老生物标志物联盟的组织运行，它正在将数百个时钟相互竞争，以争夺科学荣誉和大约30万美元的奖金。

利用500人的匿名数据和健康信息，参赛者正在竞相制作最准确的预测，包括实际年龄、死亡年龄以及“健康寿命”——即直到多种与年龄相关疾病发作的时间。“这场比赛是给时钟制造者的最后通牒”，细胞复兴公司Altos Labs的生物老年学家Steve Horvath说，他在十多年前开发了一种基于DNA的老化测定方法，从而开启了这个领域。

今年夏天，联盟公布了挑战赛第一轮的结果，参赛者必须估计受试者的实际年龄。37支队伍提交了550多个时钟；参赛者包括资深时钟制造者、一家已经在市场营销测试的公司，以及完全的新来者。“我更多地将其视为一个有趣的项目，”剑桥大学的生物技术博士生Jakob Träuble说。他和慕尼黑路德维希·马克西米利安大学的物理学硕士生Stefan Jokiel获得了第三名，赢得了3万美元奖金的一部分。

11月1日，联盟将宣布价值7万美元的第二轮比赛结果。这需要预测已经去世的15%至20%的受试者的死亡年龄。计划于明年结束的最后一轮比赛中，参赛者将面临更加艰巨的挑战：预测数据集中的人何时患上多种与年龄相关的疾病。

更准确、经过验证的时钟可能对潜在的抗衰老治疗的临床试验大有裨益。它们还可能有助于一个更大的比赛：去年启动的XPRIZE Healthspan竞赛，该竞赛将在2030年前向那些提出能够逆转肌肉、大脑和免疫系统中与年龄相关退化的策略的科学家分配1.01亿美元。

衰老的迹象

多年来，研究人员已经提出了各种候选的衰老测量方法。有些只使用单一标记，例如染色体末端的保护帽——端粒的长度。这些单一的测量无法捕捉到衰老的复杂性，哈佛医学院的生命科学家Vadim Gladyshev说，他是衰老生物标志物联盟的成员之一。他说，更有希望的是集合数据的时钟，例如血液中不同蛋白质的丰度，或者称为甲基化的DNA化学变化的模式。

甲基化时钟已经领先一步。在人类基因组中，大约有3000万个位置，称为CpG位点，可以被甲基化。这些修饰通常开启或关闭基因，并且随着人们年龄的增长，它们在基因组中的分布会发生变化。

Horvath也是该联盟的一部分，他偶然开始使用DNA甲基化作为老化时钟。2010年，他和他的同性兄弟为一项旨在识别同卵双胞胎中性别取向标记的研究提供了唾液样本。Horvath也贡献了他的统计专业知识并成为了共同作者。研究人员评估了超过27,000个位点的甲基化状态，但数据没有揭示任何关于性取向的信息。然而，Horvath和同事们意识到，仅通过测量88个CpG位点的甲基化就能预测参与者的年龄，误差在5年左右，他们在2011年发表了这一结果。

2013年，他展示了通过将甲基化调查扩展到来自各种组织（包括血液）的DNA中的353个CpG位点，他可以更精确地估算年龄，从而推出了以其名字命名的Horvath时钟。2019年，Horvath和现在也在Altos Labs的计算科学家Ake Lu领导的一个团队描述了一个更强大的时钟。这个恰如其名的GrimAge可以预测人们何时会患上心脏病或癌症，或者死亡。

研究人员已经推出了许多其他基于甲基化的时钟，包括Hannum时钟、PhenoAge、DunedinPACE和DNAm Age，它们可以预测实际年龄、死亡率和老化速率。“这个领域已经爆炸性增长，”Gladyshev说。

大多数甲基化时钟依赖于一种称为机器学习的人工智能，它可以在庞大的数据集中找出模式。为了预测实际年龄，研究人员首先通过向算法输入已知年龄的人的甲基化数据来训练它。一旦时钟学会了哪些甲基化位点与年龄相关联，它就可以将个人的甲基化模式转化为他们的生物年龄估计——这表明他们是比同龄人老化得更快还是更慢。通过用关于健康和死亡率的数据训练AI，研究人员还可以预测死亡时间或疾病发作时间。

比赛要么进行，要么停止。

Steve Horvath

鉴于这些时钟相对简单，“它们的效果惊人得好，”专注于衰老细胞疗法的生物技术公司Shift Bioscience的机器学习负责人Lucas Paulo de Lima Camillo说。

但一些研究人员抱怨甲基化时钟与衰老之间的联系不清楚。科学家们不知道甲基化模式的变化是驱动衰老或与衰老相关的疾病，还是仅仅与它们相关联。这就是基于血液中不同蛋白质水平做出预测的时钟越来越受欢迎的原因之一。“蛋白质更接近疾病，”明尼苏达大学双城分校的分子流行病学家Anna Prizment说。

最近的研究展示了蛋白质组时钟的一些能力。使用在英国生物银行注册的约45000人的数据（该银行收集分子和健康信息），牛津大学的遗传流行病学家Cornelia van Duijn及其同事创建了一个基于204种血液蛋白测量的时钟。在8月份的《自然医学》杂志上，该团队揭示了一个人蛋白质组年龄估计与其实际年龄之间的差异预示着衰老相关疾病的发作和死亡。那些预测年龄远大于实际年龄的人“正迅速患上多种疾病，”van Duijn说。

例如，与生物年龄和实际年龄一致的人相比，那些差异位于前5%的个体患阿尔茨海默病的可能性几乎是三倍，患肾脏疾病或死亡的可能性是两倍。

蛋白质组测量还可以检测出随着人们变老哪些器官最先衰退。2023年12月，斯坦福大学的神经科学家Tony Wyss-Coray及其同事在《自然》杂志上报告称，他们可以根据来自这些位置的血液蛋白为单个器官制作老化时钟。如果某种蛋白质在特定器官的水平至少是其他器官水平的四倍，研究人员就将这种蛋白质归因于特定器官。“我们有信心总体上我们捕捉到了特定于某个器官的东西，”两项研究的主要作者Hamilton Oh说，他刚刚在Wyss-Coray的实验室完成了博士学位。

该团队在6月份发布在bioRxiv上的预印本将蛋白质组时钟分析更进一步，显示拥有更多“老化”器官的人死亡风险更大。相反，大脑和免疫系统对年龄“年轻”的人死亡风险较低。

准备好进入临床了吗？

研究人员已经在探索这些时钟的临床用途。例如，目前的肾脏移植项目使用一个人的日历年龄来帮助确定他们是否符合条件。梅奥诊所的计算生物学家Tamir Chandra及其同事正在测试他们开发的DNA甲基化时钟是否能更好地预测移植成功。Chandra说这个时钟“适用于任何将日历年龄视为重要因素的程序”。

然而，即使是许多时钟构建者也说这些度量尚未准备好用于常规临床使用。“我一直在使用GrimAge。这是一个很棒的研究工具，”Horvath说。“消费者应该使用它吗？我会说不。”他的理由是对于那些时钟表明比日历年龄“老”的人没有治疗方法。充其量，医生可以推荐更好的饮食和更多的锻炼等生活方式改变。问题归结为，“我们能否给人们提供比我们告诉每个人的建议更具体的建议？”van Duijn说。

其他研究人员说，像GrimAge这样的时钟上的一个严峻评分可以为这些建议增添更多力量，促使患者采取行动。“也许我们可以唤醒人们进行生活方式干预，”Prizment说。

科学家们同意，需要更准确的老化时钟。这就是新比赛的用武之地。参赛者可以使用他们想要的任何数据来训练他们的时钟，但他们的算法性能是针对同一种族多样化的500名年龄在20至100岁之间的人的一组标准血液数据进行测试的。

Moqri说，初步结果是令人鼓舞的。较老的Horvath和Hannum时钟的年龄预测误差至少为4.8年。挑战中最好的时钟将这一误差减少了超过2年。De Lima Camillo说他的甲基化时钟以2.55年的误差获得了第二名，他通过深度学习获得了更准确的结果，这是一种AI方法，很少有已发表的时钟采用这种方法，但它可以推断出比机器学习更复杂的变量间关系。Träuble和Jokiel也采用了深度学习，并整合了超过130,000个CpG位点。

Horvath已经停止尝试制作新的时钟，但他仍然密切关注这一领域，愿意做出另一个预测：老化时钟将继续改进，最终将成为医疗检查的标准。“如果这没有发生，我会感到惊讶。”

时间会证明一切，就像它总是对与衰老有关的事情所做的那样。