慢性鼻窦炎术后鼻腔冲洗用富氢生理盐水的临床观察

临床观察：富含氢气的生理盐水用于慢性鼻窦炎手术后鼻腔冲洗——一项随机、双盲、对照试验

先说结论，其它细节见后

我们的研究是通过在相似基线下（不仅包括基本信息，还包括相同的外科医生和统一的术后用药等）实施不同冲洗液干预进行的。如果结果存在差异，则可以归因于冲洗液的变化。本研究表明，慢性鼻窦炎术后使用富氢生理盐水冲洗是安全有效的，相比单纯生理盐水冲洗具有一定优势。它可以显著改善鼻部症状，缩短鼻黏膜愈合和上皮化时间，近期完全控制率高，希望为未来的慢性鼻窦炎个性化治疗策略提供帮助。

Clinical observation of hydrogen-rich saline for nasal irrigation afte | JIR

目的

慢性鼻窦炎（CRS）的治疗往往是一项困难且长期的行为，因此需要寻找一种可长期使用、安全有效的地方治疗方法。功能性内窥镜鼻窦手术（FESS）后的鼻腔盐水冲洗目前被认为是一种地方治疗方法，但它没有抗炎、抗损伤和促进愈合的功能。本研究旨在探讨富含氢气的生理盐水（HRS）在CRS手术后鼻腔冲洗中的效果和安全性。

患者与方法

共有61名CRS术后患者完成了研究。受试者随机分配为用HRS或普通生理盐水（NS）冲洗鼻腔。参与者每周随访一次，共12次，并用视觉模拟评分（VAS）、22项鼻窦结果测试（SNOT-22）和Lund-Kennedy内窥镜评分（LKES）进行评估。主要结果是患者的VAS评分。

结果

经过12周的随访，两组的VAS评分均有所下降，HRS组（0.52±0.85）低于NS组（1.47±1.55），P=0.005。短期疗效评估中完全控制（临床治愈）的总病例数在HRS组（20/31）多于NS组（11/30），P=0.03<0.05。在随访期间，两组均未发生明显的不良反应。

结论

本研究发现，HRS在CRS手术后鼻腔冲洗中的效果优于单独使用NS，并且可以缩短鼻腔黏膜愈合和上皮化的时间，近期完全控制的比率更高。

关键词：生理盐水，富含氢气的生理盐水，鼻腔冲洗，慢性鼻窦炎，内窥镜鼻窦手术

引言

慢性鼻窦炎（CRS）是耳鼻喉头颈外科中一种常见且难治的疾病，对患者的日常生活和健康产生显著影响。它是一种异质性疾病，患病率在6%-27.1%之间，对患者的生活质量产生负面影响。最近的流行病学数据显示，CRS的发病率正在增加。尽管鼻腔内窥镜手术目前被认为是治疗CRS的有效方法，但临床实践表明，手术仅仅是治疗CRS整体过程的开始。临床实践表明，手术只是去除了病变，恢复了鼻腔通气和鼻窦引流，而慢性炎症无法立即通过手术改善，导致炎症分泌物仍然产生。手术引起的鼻腔黏膜损伤可以形成纤维素假膜和血痂，导致术后反应性黏膜水肿、肉芽生长、水泡及黏液纤毛功能障碍引起炎症分泌物滞留。未能清除分泌物、假膜、血痂或术后鼻腔填塞物将影响鼻腔通气、鼻窦引流和鼻腔黏膜修复，导致手术腔粘连甚至疾病复发。因此，手术后的良好后续治疗是治愈的关键；然而，长时间的全身治疗周期以及随访期间内窥镜局部治疗带来的患者不适，导致患者依从性差，影响了最终效果。

鼻腔冲洗已被认为是CRS诊断和治疗指南中的一种简单易行的治疗方法，既可以在非手术治疗时也可以在手术后应用。及时有效的术后鼻腔冲洗有利于保持鼻腔清洁和湿润，排出分泌物，减轻黏膜水肿，改善鼻和鼻窦黏液纤毛系统功能，从而改善鼻窦和鼻腔的功能。然而，常见的术后鼻腔冲洗溶液是高渗和等渗盐水，主要通过物理作用清洁分泌物和结痂，没有良好的抗炎效果，且缺乏对鼻腔黏膜生理功能恢复的帮助。此外，混合有激素、抗生素或其他各种成分的冲洗液，其有效成分在鼻腔中的停留时间非常有限，导致吸收不足。局部使用抗生素容易培养细菌耐药性，长期使用类固醇存在系统性副作用等缺点。因此，术后局部抗炎症和有助于黏膜功能恢复的治疗仍然是临床CRS治疗研究的重要方向。

医学研究围绕氢气已成为国际研究的热点。许多研究已经证实，氢气具有丰富的生物学效应。氢分子是自然界中最小和最简单的分子，具有很强的扩散性，可以轻易穿透皮肤和黏膜进入细胞、细胞核和线粒体，并且容易被人体吸收和利用。氢气具有抗氧化、抗炎和抗损伤的作用，能够选择性地清除氧自由基，维持细胞内外环境的平衡，保持身体的良好免疫力并增强自我修复能力，从而改善症状和过敏性体质。近年来，我们团队对用富含氢气的生理盐水冲洗鼻腔进行了相关研究。在这一领域的基础研究和临床研究取得了一些成果。已经证实，用富含氢气的水冲洗鼻腔对于过敏性鼻炎和慢性鼻炎在小鼠模型和人类受试者中都是有效且安全的。基于慢性鼻窦炎与慢性鼻炎在发病机制和病理变化上的不可分割的联系，我们假设推广用富含氢气的生理盐水进行鼻腔冲洗作为CRS的局部治疗，并观察它是否同样有效和安全。本研究使用HRS对手术后的CRS患者进行鼻腔冲洗，并与单独使用NS进行比较，以观察其是否更有利于CRS的术后管理。

材料和方法

研究设计和入选标准

这是一项随机双盲对照临床试验。招募和随访工作从2022年1月17日持续到2024年3月7日。本研究的随访时间为12周。根据研究方案的样本量估算结果，共选择了64名在我们医院耳鼻喉科需要进行鼻内窥镜手术的CRS患者，并根据随机数字表法将他们分为两组，每组32例。实验组在术后使用HRS进行治疗，而对照组在术后使用NS（图1）。入选标准符合指南：1. 诊断为慢性鼻窦炎（伴或不伴鼻息肉）并需要手术治疗的患者，年龄超过18岁，性别不限。入组患者依从性好，能够配合随访检查和治疗。排除标准包括既往有鼻窦手术史、真菌性鼻窦炎、鼻窦肿瘤以及严重的心脏、肝脏、肾脏等疾病。本研究于2020年2月3日在中国临床试验注册中心注册并获得批准（ChiCTR2000029538）。研究已获得医院伦理委员会的批准（2021-KYSB-188），所有患者均签署了知情同意书。

随机、双盲、对照试验的流程图。

随机化和盲法

本研究采用随机双盲平行对照方法。统计专家使用SAS8.2专业统计软件生成分组随机数，将受试者分为两组。根据分组随机数完成药物（两种冲洗液）的盲法处理，随机编号即为药物编号。实验组与对照组的病例比例为1:1。入组受试者按照随机数字表进行随机分配，临床研究组首先进行治疗。冲洗液的制备和分发由专科护士负责，冲洗液的外包装相同。负责术后随访观察的医生和受试者均不知道使用的是哪种冲洗液（盲法）。

研究干预

所有患者均由同一批医生严格按照功能性鼻内镜手术原则进行操作，开放病变窦腔，清除息肉和不可逆病变黏膜，并确保引流通畅，尽量保留正常黏膜、中鼻甲及其他正常组织结构。对于伴有严重鼻中隔偏曲、泡状中鼻甲、下鼻甲肥大等导致鼻腔狭窄和通气不良的患者，同时进行相应手术。术后第三天开始，每天用负压清理鼻腔填塞的可吸收止血材料，从术后第一周开始进行鼻腔冲洗。

术后一周，由专人（护士）根据随机数字表分发冲洗液，以确保患者和观察医生的双盲性。实验组使用HRS，即100mL无菌生理盐水袋内充入纯氢气达到饱和状态（氢气浓度 > 0.6 mmol/L），密封后存放在4°C冰箱中。对照组使用NS，即100mL无菌生理盐水袋。要求患者将冲洗液放置在室温下，每天早晚各一次倒入鼻腔冲洗壶中进行鼻腔冲洗，每次每侧鼻腔使用100mL冲洗液。冲洗过程中，身体前倾30°，低头张口，冲洗过程不吞咽。轻轻挤压冲洗壶（注意防止压力过大引起耳部不适），使液体缓慢流经鼻腔和鼻窦，最后从口中吐出。

两组患者在术后联合用药方案统一：术后一周内静脉滴注头孢类抗生素和地塞米松；出院后口服大环内酯类抗生素及黏液促排剂4周；记录其他慢性疾病的药物（如降压药和降糖药）。

每周由两位固定医生进行鼻内镜检查，从术后第一周开始，观察鼻腔黏膜囊泡、水肿及窦口开放情况，并清理术腔分泌物、残留止血材料、血痂、囊泡及肉芽组织，分离粘连带。

研究随访流程

两组患者从术后一周开始进行鼻腔冲洗，每周随访一次，共12周。随访期间，由观察医生根据评估指标对患者进行评价。主要终点指标包括病情总体评估和主要鼻部症状评估。次要终点指标包括鼻内镜检查评分、鼻腔结局量表评分、术腔上皮化时间和短期完全缓解率。（图2）。

研究随访流程的流程图。

临床评估

主要终点指标

使用视觉模拟量表（VAS）评分来评估鼻塞、流涕、头面部疼痛和嗅觉减退的痛苦程度，以及疾病的总体VAS评分。患者在手术前及术后每周随访时进行评估。

次要终点指标

1. Lund-Kennedy内镜评分（LKES）：在术前及术后每周进行一次鼻内镜检查，并使用Lund-Kennedy鼻内镜检查定量评分来评估鼻腔黏膜形态和病变情况，如息肉大小、黏膜水肿、瘢痕和鼻痂等。具体评分方法：息肉（无息肉得0分，仅中鼻道有息肉得1分，超出中鼻道得2分）、水肿（无水肿得0分，轻度得1分，重度得2分）、鼻漏（无鼻漏得0分，清稀鼻漏得1分，黏稠脓性鼻漏得2分）、瘢痕（无瘢痕得0分，轻度得1分，重度得2分）、鼻痂（无鼻痂得0分，轻度得1分，重度得2分），每侧分数为0~10分，取双侧分数之和作为最终得分，总分0~20分。

2. 22项Sino-Nasal Outcome Test（SNOT-22）：这是一项经过验证且高度特异的慢性鼻窦炎结局测量工具，涵盖了鼻窦症状及相关生活质量评分。患者在术前及最后一次随访时填写问卷。问卷包含22个生活质量项目，每个项目的得分为0到5分，总分范围为0到110分，总分越高表示症状越严重。

3. 术腔上皮修复评价：观察术后术腔完全上皮化所需的时间（周）。

4. 短期疗效评价：记录两组患者在观察期间达到指南中“完全控制标准”的患者数量。完全控制标准为：症状消失，VAS总分为0，LKES评分不大于1，窦口开放良好，无明显分泌物，窦腔黏膜水肿消退，上皮化良好。

安全指标

主要观察冲洗后的不良反应，如鼻部症状和其他不适，并评估其与冲洗的相关性。

统计分析

使用SAS9.4统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验（正态且方差齐性）、校正t检验（正态但方差不齐）或两独立样本秩和检验（偏态分布）；计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验、校正卡方检验或确切概率法。重复测量数据可采用协方差分析。P<0.05认为具有统计学意义。

结果

两组基线比较

本研究共纳入64例慢性鼻窦炎患者（每组32例），61例完成试验，3例退出或退出试验（HRS组1例，NS组2例）。其中一例因术后1周鼻中隔感染（冲洗前）被排除，另外两例因个人原因失访，总体脱落率为4.69%。分组过程及研究完成情况见图1。两组在性别、年龄、病程、患侧、息肉、术前VAS总感觉评分（包括四项鼻部症状的VAS评分）、术前SNOTT-22评分和LKES评分等基线指标方面均无显著差异（P>0.05），见表1。两组均由同一组医生进行手术，术后用药统一。

缩写：HRS，富氢盐水；NS，生理盐水；VAS，视觉模拟评分；SNOT-22，Sinonasal Outcomes Test；LKES，Lund-Kennedy内窥镜评分。

主要结果

疾病总体感觉的VAS评分

经过12周的鼻腔冲洗治疗后，两组的评分均从基线下降，HRS组从7.68（1.25）降至0.52（0.85），NS组从7.37（1.63）降至1.47（1.55），HRS组的下降更为显著（P=0.005<0.05），如图3A所示。此外，在12周随访期间对两组的评分进行了动态比较。从第二周起，HRS组的每周VAS评分均低于NS组，差异具有统计学意义（P<0.001），如图3B所示。

图3.

两组主要评价指标的比较。（A）12周后，HRS组疾病整体感觉的VAS评分显著下降；（B）从12周的动态分析来看，自第二周起，HRS组较NS组显著下降；（C）治疗前，两组四项鼻部症状的VAS评分无差异；（D）12周后，除头面部胀痛外，两组间无显著差异，其余三项在HRS组显著下降，所有P<0.05*；（E）对头痛变化的10周动态分析显示，手术后第一周起，两组均显著下降，且12周时无显著差异。

两组鼻部症状的单个VAS评分

治疗后，两组评分均下降，除头面部胀痛（P=0.326>0.05）外，HRS组其他三项症状评分显著下降，均有显著差异（所有P<0.05），如图3C和D所示。进一步对头痛症状进行动态分析发现，两组评分自治疗第一周起显著下降，无显著差异（所有P>0.05），如图3E所示。

次要结果

SNOTT-22和LKES

经过12周冲洗治疗后，两组的SNOTT-22评分从基线下降，HRS组从26.71（11.58）降至0.97（1.38），显著低于NS组（P<0.001），如图4A所示。HRS组的LKES评分也显著低于NS组（P=0.015<0.05），如图4B所示。对12周期间的进一步动态分析显示，自第二周起，HRS组的评分显著低于NS组（P<0.001），如图4C所示。

图4.

两组次要评价指标的比较。（A和B）治疗12周后，两组的次要指标SNOT-22和LKES均显著改善。（C）12周时LKES的动态分析显示，HRS组从第二周开始相比NS组有显著降低，差异具有统计学意义。（D）术腔完全上皮化时间在HRS组较短，P<0.001*。

手术后3个月内两组间上皮修复时间和临床恢复（疾病完全控制）率的比较

两组的上皮化时间分别为：HRS组6.61（2.00）周，NS组9.97（1.59）周，HRS组短于NS组，差异具有统计学意义（P<0.001），如图4D所示。达到临床恢复的病例数在HRS组高于NS组，表明两组间3个月内疾病完全控制率存在统计学显著差异（P=0.03 < 0.05），如表2所示。

表2.

鼻腔冲洗后术腔上皮化时间和3个月内临床恢复率的比较

缩写：HRS，富氢生理盐水；NS，生理盐水。

不良反应

在两组完成随访的61名患者中，有3例（HRS组1例，NS组2例）在随访的第2-3周出现鼻出血，NS组还有1例，通过鼻腔填塞止血。未发生其他不良反应。

讨论

慢性鼻窦炎的病理本质是鼻腔和鼻窦黏膜上皮细胞及T细胞介导的慢性炎症。手术对慢性鼻窦炎的疗效目前总结为术腔清洁阶段、黏膜转归竞争阶段和术腔上皮化阶段。术后伤口渗出纤维组织、白细胞和组织液增多，窦腔黏膜呈现炎性增生、水肿以及多种炎性细胞浸润。因此，及时控制术后炎症可以缩短术腔达到上皮化的时间，减少或延迟息肉复发。

氢气在多种动物模型中显示出抗炎作用，如降低TNF-α、IL-6、IL-1、IL-4和IL-13等炎症介质的水平。氢气可以通过增加Treg细胞的数量和功能、增加抗炎症因子（TGF-β和IL-10）的释放，或通过抑制Th2细胞分泌炎症因子（如IL-4、IL-13等）来改善鼻黏膜炎症。慢性鼻窦炎是鼻黏膜的慢性炎症，手术只是去除阻塞性病变，进一步的药物疗法需要逆转鼻黏膜的慢性炎症。我们的团队在过敏性鼻炎和慢性鼻炎的临床研究中率先使用了氢气的抗炎和抗氧化机制，并取得了积极成果。我们将在慢性鼻窦炎的临床研究中进一步推广，目前尚未见到其他类似报道。

这项随机双盲对照临床研究的结果显示，FESS术后受试者分别使用NS或HRS进行鼻腔冲洗。经过12周的随访，HRS组的VAS评分、SNOTT-22评分和LKES均低于NS组（P<0.05），表明HRS的局部冲洗治疗优于单独盐水冲洗，这可能由于氢气具有抗炎和抗氧化特性。

比较治疗前后鼻部症状的VAS评分。HRS组的鼻塞、流涕和嗅觉减退的VAS评分也显著降低（P<0.05），但两组间头痛和面部疼痛评分无显著差异（P=0.326>0.05）。考虑到头痛和面部疼痛主要是由窦腔阻塞引起的，这种症状在手术后会显著改善。我们分别分析了头痛的VAS评分（图3E）。两组在第一周（冲洗前）的评分均显著低于术前，且两组间无显著差异（P=0.877 > 0.05）。两组在12周时的评分无差异，提示手术是主要的缓解手段。

鼻腔和鼻窦在慢性鼻窦炎（CRS）手术后也存在伤口愈合的过程。伤口愈合是一个动态、复杂且有序的生物过程，包括止血、炎症、增殖和重塑。在伤口愈合过程中会发生一系列活跃的细胞活动（如细胞迁移、运动和分泌），这些活动需要显著增加细胞的氧消耗量以提供额外的能量，并产生更多的活性氧物种（ROS）。氧化应激可以激活巨噬细胞和中性粒细胞，释放炎症介质如白介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF）。一方面，它们可以与炎症细胞相互作用，导致毛细血管扩张、充血、通透性增加和组织水肿，加重局部炎症反应；另一方面，它们也可以激活细胞因子级联反应，阻碍伤口愈合过程。此外，氧化应激可以通过线粒体途径、内质网应激途径和死亡受体途径介导细胞凋亡。因此，适当调节伤口微环境中的氧化应激可能对促进伤口愈合起到积极作用。Nrf-2信号通路参与调节抗氧化基因的表达，从而改善细胞保护，Nrf-2在减轻氧化应激和促进伤口愈合中起着重要作用。

目前研究发现，氢气分子更容易进入细胞及亚细胞器，包括线粒体，并通过其强大的穿透能力发挥保护作用，然后激活Keap1-Nrf2抗氧化防御系统，抑制氧化损伤，改善线粒体功能。氢气已被证明能够显著激活Keap1-Nrf2系统，调节内源性抗氧化剂的活性，增强细胞抵抗损伤的能力。动物实验发现，局部HRS治疗伤口可缩短伤口闭合时间，降低促炎细胞因子和脂质过氧化水平，减少细胞凋亡指数，并增加Nrf-2的表达。因此，人们认为HRS通过抗氧化、抗炎和抗凋亡作用促进伤口愈合，并通过Nrf-2/HO-1信号通路缓解伤口微环境中的氧化应激。其他研究发现，单独使用氢气就可以提高伤口愈合率，而无需结合任何特定药物，其优势包括但不限于促进细胞外基质（ECM）沉积、早期自主干细胞增殖、血管生成、细胞活力以及自然湿润愈合模式。

在本研究中，通过对总VAS评分和鼻内镜评分的动态观察，发现自冲洗后第二周起，HRS组的评分显著低于NS组。HRS组上皮化时间为6.61（2.00）周，盐水组为9.97（1.59）周，HRS组明显短于NS组（P<0.05）。据此推测，氢气在CRS术后也可能对鼻腔和鼻窦黏膜起到抗氧化和抗损伤作用，更好地减轻手术腔的水肿，促进鼻黏膜修复，减少炎症反应，进而缩短上皮化时间，尽快恢复鼻黏膜的保护和防御功能。许多其他动物实验也发现氢气可以促进伤口愈合，本临床研究的结果也证实了氢气的这种益处。

慢性鼻窦炎患者似乎需要一种长期治疗策略，并且越来越多的共识认为慢性鼻窦炎的主要治疗目标是维持临床控制。在本研究中，3个月内达到指南完全控制（临床治愈）标准的病例数A组多于B组（P<0.05），提示富氢生理盐水发挥了其抗炎、抗氧化和抗损伤作用，从而提高了临床控制率。

在本研究中，两组各有3例出现鼻出血，其中2例较少，1例较多，通过鼻腔填塞止血。认为这可能与不当的冲洗力度有关，但不能排除某些病例属于功能性内窥镜鼻窦手术（FESS）后的迟发性鼻出血。一些作者回顾并分析了以鼻出血为主要结局指标的过敏性鼻炎的鼻腔冲洗作为局部治疗方法，并未发现鼻出血等不良反应，这是针对非创伤性鼻表面的。本研究的特殊性在于患者刚刚接受了手术且伤口未完全愈合，因此不当冲洗有出血的风险。本研究表明，用HRS冲洗鼻腔不会增加出血风险且是安全的。

本研究的局限性在于样本量较小，且未对长期疗效评估结果进行统计分析。由于这是短期疗效评估，并且考虑到窦腔内血凝块的干扰，患者不愿短时间内再次接受辐射检查，因此未对患者进行术后窦腔影像学评估。

结论

我们的研究是通过在相似基线下（不仅包括基本信息，还包括相同的外科医生和统一的术后用药等）实施不同冲洗液干预进行的。如果结果存在差异，则可以归因于冲洗液的变化。本研究表明，慢性鼻窦炎术后使用富氢生理盐水冲洗是安全有效的，相比单纯生理盐水冲洗具有一定优势。它可以显著改善鼻部症状，缩短鼻黏膜愈合和上皮化时间，近期完全控制率高，希望为未来的慢性鼻窦炎个性化治疗策略提供帮助。