缺乏TNF的人仍能抵抗感染，不可思议，不可思议！

TNF几乎已经是炎症反应的代名词。TNF的名气有多大，几乎所有研究炎症的论文，都会检测这个蛋白或基因。没有想到的是，这种极其重要的免疫炎症分子，即使完全缺乏，也能健康生存？除了不能对付结核菌，其他细菌都没有问题。

太令人不可思议了。这一发现必然带来更多相关研究和思考。

免疫信号蛋白TNF在炎症反应中扮演着至关重要的角色。有两个人被发现没有任何功能性的TNF，但令人惊讶的是，他们非常健康，能够抵御大多数感染，但对结核病易感。

作者：查理·J·派尔 & 大卫·M·托宾

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大约50年前，关键的免疫信号分子TNF在感染了一种称为分枝杆菌的微生物的小鼠中被发现。Arias等人在《自然》杂志上报告了关于TNF在人类免疫反应中作用的意外发现。

TNF是一组称为细胞因子的免疫蛋白的一部分，通过多种机制直接保护一系列动物免受感染，包括调节炎症和细胞死亡。鉴于TNF在对抗感染及其进化保守性中的中心作用，人们曾假设只有非功能性版本的TNF基因的人不会活到成年。动物研究显示，完全缺乏TNF会导致对一系列细菌、真菌和寄生虫的感染易感性增加。实际上，用于治疗人类慢性炎症疾病的抗TNF疗法伴随着相当大的生命威胁性感染风险，特别是来自引起结核病的微生物结核分枝杆菌的感染。

Arias及其同事在哥伦比亚发现了两个没有TNF基因任何工作副本的近亲。这两个人，是堂兄妹关系，经历了反复发作的结核病（TB），但在二十多年或三十多年的生命里，到目前为止，他们几乎没有受到其他细菌、病毒和真菌病原体的影响（图1）。

图1 | 没有功能性TNF基因的后果。TNF编码一个在防御反应中起关键作用的蛋白。Arias等人报告了两位成人堂兄妹的发现，他们都没有任何功能性的TNF副本，并且反复感染了引起结核病（TB）的细菌——结核分枝杆菌。a，当具有功能性版本TNF的人感染了结核分枝杆菌时，被称为巨噬细胞的免疫细胞和其他细胞（未显示）产生TNF。该蛋白与受体TNFR1结合，酶复合物称为吞噬细胞NADPH氧化酶（Phox）产生活性氧物种（ROS）。这些分子可以针对一个称为吞噬体的细胞内结构中的感染细菌。b，缺乏这种防御反应使得个体易感于TB。然而，缺乏TNF的这两位堂兄妹在其他情况下出人意料地健康，并能对各种其他致病微生物发起防御反应。

由于临床发现，两位堂兄妹被确定为携带非功能性版本的TNF基因。他们都在接受了看似有效且耐受良好的初始治疗后，肺部反复出现TB感染。通过DNA测序方法和对这些个体及其未受影响亲属的血样和细胞进行彻底分析，作者最终确定，这两位堂兄妹的TNF编码基因包含一种称为框移突变的有害变异，导致完全无法产生功能性TNF蛋白。

对抗分枝杆菌病的保护是TNF的一个进化上保守的功能，跨越从硬骨鱼类到人类的不同物种。在小鼠、非人类灵长类动物和斑马鱼中，TNF对于宿主控制分枝杆菌感染是必不可少的。然而，该蛋白在控制TB方面扮演着复杂的角色。在感染背景下，TNF可以加剧对宿主造成伤害的免疫反应；因此，必须严格控制对这种感染的TNF反应。

先前的体外和动物研究已经识别了TNF依赖性控制感染的各种机制。其中包括炎症、激活细胞内在的宿主防御途径、调节细胞死亡级联反应，以及在称为肉芽肿的结构中限制细菌的生长，这些是由免疫细胞形成的结构，是结核病的一个特征。之前的人类遗传学研究仔细描述了增加对分枝杆菌和其他病原体感染易感性的免疫遗传缺陷。这些包括干扰免疫信号分子IFN-γ级联反应的破坏，以及通过称为吞噬细胞NADPH氧化酶（Phox）的酶复合物产生损害分枝杆菌的反应性氧物种（ROS）的扰动。

Arias及其同事的工作结合了对两位缺乏功能性TNF个体的标本和细胞进行的广泛而精细的分析。他们的细胞被发现缺乏Phox依赖的ROS产生，这对于免疫系统中的巨噬细胞控制结核分枝杆菌至关重要。来自地理上匹配的捐赠者的工程化巨噬细胞能够产生功能性TNF，当暴露于TNF阻断剂时显示出类似的ROS产生缺陷。作者随后使用从干细胞衍生的巨噬细胞进一步调查，这些干细胞被工程化以删除编码不同TNF受体的基因TNFR1和TNFR2。这揭示了对分枝杆菌的TNF防御反应是通过激活由TNFR1编码的TNF受体1介导的。

尽管TNF是炎症倾向的一个确立介质，但在没有结核分枝杆菌感染的情况下，对这两个堂兄妹样本的基因表达分析和其他表征没有发现免疫细胞的相对数量、它们的基础身份或它们的基因表达谱有任何显著异常。实际上，在没有这种感染的情况下，缺乏TNF的受影响个体的细胞正常产生并对其他细胞因子做出反应，包括IFN-γ，这是对抗结核病的一个关键保护介质。

Arias等人的工作代表了临床和功能研究的广泛结合，提出了新的问题。这两个人是否有某种形式的保护性补偿——遗传的、非遗传的核变化（表观遗传修饰）或其他改变——这可能在更急性的TNF抑制期间不会发生？接受抗TNF疗法的人已知会发展出感染，包括由哥伦比亚常见的生物引起的真菌病。在实验室中结核分枝杆菌感染期间，缺乏功能性TNF的个体的巨噬细胞表现出超炎症细胞因子反应，这表明可能重新配置了身体防御系统先天分支的免疫细胞。也许在早期免疫发育期间的某种重编程或这两位亲属共享的特定遗传背景使得一定程度的补偿成为可能，作为其他TNF介导过程的替代品，尽管这种补偿不足以控制结核分枝杆菌感染。

在哥伦比亚发现的结核分枝杆菌最普遍的菌株和这项工作中使用的两个参考菌株来源于特定的细菌谱系。结核分枝杆菌包含一组关键的细菌成分，称为毒力因子，包括那些专门用于对抗宿主ROS的成分。不同的结核分枝杆菌菌株根据其谱系对压力条件提出的挑战具有不同的抵抗力。TNF对分枝杆菌感染的保护作用是否具有菌株特异性？

在缺乏功能性TNF的情况下，有迹象表明对李斯特菌（Listeria monocytogenes）感染的易感性增加。一位缺乏TNF的个体在怀孕期间感染了L. monocytogenes（怀孕也是这种感染的风险因素），并且使用来自两位缺乏TNF的个体的样本进行的实验室研究表明，他们将无法控制李斯特菌感染。尽管如此，这两位个体在没有TNF的情况下直到他们三十多岁晚期的生活相对未受其他感染的影响是值得注意的，并且值得重新评估TNF的作用。一位缺乏TNF的个体在李斯特菌感染期间经历了一种称为败血症的不受控制的免疫反应，这种反应与TNF的产生密切相关。因此，这项工作可能导致对TNF独立机制和潜在疗法的更深入理解。

Arias及其同事展示了人类遗传学研究提供对传染病洞见的力量。此外，他们的方法体现了研究参与者和研究人员跨越大陆的富有成效的合作，这是一项真正的国际合作努力。随着该领域从定义导致免疫反应不足的明确遗传性状转向描述复杂的遗传相互作用，这些合作将对记录人类遗传多样性对感染和疾病易感性的真实世界后果证明是有价值的。