尽管吗啡和相关的阿片类镇痛药在治疗严重疼痛方面仍然是最有效的工具之一，但它们也存在一些不良效应，包括嗜睡、便秘、呼吸抑制以及滥用的潜在风险。阿片类药物由于阿片受体在中枢和外周神经系统以及肠道中的广泛分布而具有多种效应。因此，理解介导其镇痛效果的神经回路有助于改善疼痛控制，同时减少副作用。

在本期的第953页上，Fatt等人报告了小鼠脑干中一群兴奋性神经元，这些神经元通过感觉神经元阻止疼痛或伤害性刺激的传递（镇痛）来增强吗啡的能力。激活这个脑干群体模拟了由吗啡引起的镇痛效果，而抑制则逆转了吗啡引起的机械性镇痛。选择性地针对相关的神经回路可能潜在地实现无需使用阿片类药物就能缓解疼痛。

阿片类药物产生镇痛效果的受体主要位于脊髓背角、延髓和中脑（见图）。在脊髓水平，阿片类药物直接作用于疼痛传递回路，以抑制信号通过背角向大脑的传递。阿片类药物还在大脑中发挥作用，激活“下行调控”这一疼痛调节回路，其主要输出是通过嘴侧腹内侧延髓（RVM）。RVM从脑干的导水管周围灰质（PAG）区域接收大量输入。直接在RVM或PAG应用吗啡或其他阿片类镇痛药，通过RVM到背角的投射产生镇痛效果。在RVM中，阿片类药物通过突触前解抑制激活一种称为“OFF细胞”的功能细胞类型，产生净镇痛效果。阿片类药物还直接抑制第二种功能细胞类型，即“ON细胞”，这与镇痛相反（4,5）。利用这种对吗啡的双向RVM反应，Fatt等人提供了关于介导该药物镇痛效果的具体RVM集合的新见解。

通过即时早期基因Arc的刺激-转录耦合、单细胞转录组学、追踪和行为测试的结合，Fatt等人展示了RVM中表达兴奋性脑源性神经营养因子（BDNF）的神经元被吗啡激活，并有助于吗啡诱导的镇痛。他们还确定了RVM BDNF神经元的一个特定背角目标，该目标通过与脊髓中的抑制性神经元的兴奋性连接介导此控制，其中BDNF和原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）受体是该途径的必要组分。化学遗传学激活这个RVM BDNF群体导致疼痛阈值显著增加，而化学遗传学抑制RVM BDNF神经元以及抑制由RVM BDNF神经元激活的脊髓背角神经元均消除了吗啡的镇痛效果。脊髓神经元主要是抑制性的，使用γ-氨基丁酸（GABA）作为神经递质（GABA能），并表达甘丙肽。由RVM BDNF神经元招募的背角GABA-甘丙肽神经元抑制了伤害性机械刺激的脊髓处理。

阿片类药物通过招募下行调控产生镇痛效果 

阿片类药物在PAG和RVM区域起作用。RVM ON和OFF细胞通过激活背角中的抑制性神经元和直接抑制来发挥阿片镇痛作用。对吗啡有反应的BDNF+ OFF细胞激活GABA+/GAL+抑制性神经元，以抑制疼痛的传递。

Fatt等人的研究强调了将功能定义的细胞类映射到分子细胞类型（针对RVM功能类的分子亚型）的挑战。已知吗啡激活所有OFF细胞并抑制所有ON细胞（4,5）。通过捕捉吗啡给药后立即早期基因表达增加或减少的神经元——推测分别是OFF和ON细胞的子集——Fatt等人能够创建一个分子定义的吗啡响应性RVM神经元的图谱。他们的发现与先前的证据一致，即每个RVM功能类都包含GABA能和谷氨酸能神经元的混合物（6）。事实上，尽管Fatt等人专注于一个谷氨酸能集群，但很可能包括表达GABA的亚群在内的OFF细胞群体的其他分子亚型（7）也对RVM产生的镇痛有贡献。这是因为大多数OFF细胞被认为是GABA能的（6），并且所有OFF细胞在吗啡暴露后都被激活。尽管如此，Fatt等人鉴定的谷氨酸能-BDNF集群中的假定OFF细胞参与了吗啡诱导的镇痛。

现在是否已经识别出了吗啡镇痛的神经基质？更准确的说法可能是，已经从分子层面表征了一个可以促进阿片类镇痛的神经元群体。如上所述，PAG和脊髓背角也被提出为阿片类镇痛作用的位点，因为每个位点都支持阿片类镇痛，并且在每个位点阻止阿片类作用都会阻止或逆转镇痛效果。这些看似矛盾的发现之前在该领域引起了争议，直到证明了不同的阿片敏感位点以超加性方式相互作用产生行为镇痛（8）。系统性给予的吗啡自然会在所有相关位点并行作用。在任何单一位点阻断阿片作用通过消除位点间的协同作用来阻止系统性给予的吗啡的镇痛效果。相反，任何单一位点的高阿片浓度克服了位点间缺乏协同作用，解释了局部微注射能够产生镇痛的原因。因此，似乎除了Fatt等人定义的那些外，其他细胞群体和回路——包括其他分子亚型的OFF细胞——在大多数情况下也有助于阿片类镇痛。然而，承认其他回路元素可能有助于阿片类镇痛并不减损Fatt等人的发现。

Fatt等人的研究通过识别特定的兴奋性RVMBDNF神经元及其输出，推进了我们对阿片诱导的镇痛的理解。这项工作突出了不同神经回路和细胞类型在介导阿片类镇痛中的复杂性。这些疼痛抑制神经元在生理和病理条件下如何以及何时被招募，以及这些神经元如何与其他已知的阿片敏感回路相互作用以产生行为变化，仍然是重要的问题。这些发现提供了针对特定神经回路以实现有效疼痛缓解且副作用更少的工具，潜在地为非阿片类疼痛管理和慢性疼痛状况的治疗确定了目标。