细菌抗病毒的疯狂分子

病毒不仅困扰着人类，也困扰着细菌，而一些细菌部署了一种科学家称之为“疯狂分子机制”的防御手段，本月发表在《科学》杂志上的两项研究揭示了这一点。这些细菌能够创造出一种通常不在其能力范围内的全新基因。这两个发现该基因的研究小组将其命名为“neo”，然后这个基因产生一种蛋白质，阻止病毒入侵者。

尽管这种机制看起来很奇怪，“但这些是优秀的论文，”巴斯德研究所的微生物学家奥德·伯恩海姆说，她没有参与这项研究。“两者都有非常令人信服的证据。”这些发现对遗传信息只朝一个方向流动——从DNA到RNA再到蛋白质——的错误观念提出了最新的挑战，并提出了类似隐秘基因可能潜藏在其他生物体中，甚至是人类中的可能性。

研究显示，为了组装它们的新基因，细菌利用了一种叫做逆转录酶的酶，这种酶颠倒了一个关键的细胞机制。细胞通常从基因的DNA编码开始制作RNA分子，例如携带合成蛋白质指令的信使RNA（mRNA）。但是逆转录酶可以反转这一过程，产生RNA分子的DNA版本。这些酶在导致肿瘤的病毒中被发现，也允许HIV劫持人类细胞。然而，许多细菌也制造逆转录酶，新的工作揭示了至少一种细菌如何使用它们来对抗被称为噬菌体的病毒。

两组研究人员独立地试图理解2020年由麻省理工学院的分子生物学家、CRISPR基因编辑技术的先驱之一张锋及其同事在特定细菌中发现的一种神秘抗噬菌体防御机制。编码这一保护系统的细菌DNA包含一个短RNA分子的序列，这个序列似乎没有被翻译成蛋白质。它还包含了逆转录酶的基因。谜题是“一种制造DNA的酶怎么能负责噬菌体防御？”哥伦比亚大学的医学博士/哲学博士生斯蒂芬·唐说。

唐和他的导师塞缪尔·斯特恩伯格领导的一个研究小组现在已经解决了这个谜题；冯章和他的博士后研究员马克斯·威尔金森带领了第二个团队。每个小组都将编码保护系统的DNA从一种肠道细菌转移到实验室常用的大肠杆菌中，因为大肠杆菌更容易操作。他们发现，当受到噬菌体攻击时，大肠杆菌细胞使用逆转录酶制造neo——一段令人困惑的短RNA片段的DNA拷贝。但这段DNA很奇怪，通常包含许多相同序列的副本——有时超过100个——串联在一起。逆转录酶通常在完成DNA拷贝后就离开RNA链，但在工程改造的大肠杆菌中，这种酶显然一次又一次地返回到链的开始，就像重复播放一首歌一样。

“关于这种重复，我困惑了很长时间，”威尔金森说。可能的解释在于细胞如何读取基因的DNA来制造蛋白质。为了产生所需的mRNA，一群蛋白质首先必须落在基因附近的一个叫做启动子的DNA区域上。在neo中，每个重复片段包含两个启动子的片段，但它们位于片段的两端。通过将重复片段首尾相连成一条连续的DNA，细菌从两个分离的部分组装出一个有效的启动子，威尔金森、张及其同事今天在《科学》杂志上在线报道。

那个启动子和从RNA新制成的相邻DNA随后可以像典型的蛋白质编码基因一样发挥作用。只有在细菌受到攻击时才制造的蛋白质迫使细胞进入休眠状态，这阻止了噬菌体在它们内部复制，唐及其同事于8月9日在《科学》杂志上揭示。“如果宿主关闭，病毒就没有资源能够复制自己，”唐说。

为什么细胞转向这种复杂的系统，而不是一直产生抗病毒蛋白，仍然不清楚。一种可能性是neo的蛋白质非常强大，它会关闭即使是健康的细胞，所以细菌只在危机时刻激活它。另一种可能是，这种机制可以挫败噬菌体的一种感染策略，威尔金森说。当病毒侵入细菌时，它们通常会切碎其DNA。但如果细菌可以利用已经存在的逆转录酶和编码启动子的RNA制造一个新的抗病毒基因，它仍然可以反击。“这有点像智胜病毒，”他说。

这些论文“提出了一个很好的案例并且相互补充，”海洋生物实验室的分子进化遗传学家伊琳娜·阿尔希波娃说。这种自助式基因构建系统“以前在自然界中没有被证明过，它可能为潜在应用打开大门。”例如，基因组工程师可能能够使用这种机制诱导细胞制造新蛋白质。

大约5%的细菌携带这种防御系统的DNA，伯恩海姆说它可能更为广泛。“如果细菌以某种方式管理它，也许其他生物也能管理它。”唐说，他和他的同事们甚至正在寻找人类细胞中的类似系统。