抑郁症强迫游泳测试的争议

在过去的几十年里，研究候选抗抑郁药物的科学家有一个方便的动物测试：啮齿动物掉入水中会游泳多长时间。1977 年发明的强迫游泳测试 （FST） 取决于抑郁的动物会很快放弃的想法。它似乎奏效了：抗抑郁药和电休克疗法经常使动物更加努力。该测试仍然很受欢迎，每年出现在大约 600 篇论文中。

 Pressure grows to ditch controversial forced swim test in rodent studies of depression | Science | AAAS

但研究人员最近开始质疑这种假设，即该测试确实可以衡量抑郁症，并且是人类对药物反应的良好预测指标。对测试的反对正在滚雪球，部分原因是担心它不必要地残酷，因为它的结果参差不齐。本月，继澳大利亚政府采取类似举措后，英国内政部宣布将要求英国研究人员证明使用该测试的合理性，并鼓励其他监管动物研究的英国部门“完全消除”它。

这些变化增加了开发更好的精神药物效果动物试验的紧迫性。海德堡大学的神经生物学家安妮·马利恩（Anne Mallien）研究了FST对啮齿动物健康的影响，她说她很想有其他选择。“问题是，替代方案在某种程度上是缺失的。”

在FST中，研究人员将小鼠或大鼠放入盛有水的容器中，通常大约5分钟，并计算它在放弃并简单地漂浮之前施加多长时间。啮齿动物在接受精神药物治疗时通常会游得更久。“但这对人类医学意味着什么吗？”西奈山伊坎医学院的神经科学家卡罗尔·莫雷尔说。啮齿动物的高压力水平可能会使结果复杂化，聪明的动物很快就会知道，一旦它放弃，研究人员就会拯救它。

这些限制使一些研究人员对测试感到不满，包括善待动物组织（PETA）在内的动物权利活动家也加入了反对意见。“这是浪费时间，”善待动物组织科学进步和推广主任艾米丽·特伦内尔（Emily Trunnell）说。“这些老鼠的生活与患有抑郁症的人类截然不同。

2023 年 12 月，澳大利亚国家健康与医学研究委员会表示，它将不再资助大多数使用 FST 的研究，因为该测试对动物的影响“无法证明”。与此同时，澳大利亚新南威尔士州在12月将FST完全定为非法。至少有13家大型制药公司表示，他们不再在精神药物测试中使用FST。美国国家心理健康研究所 （NIMH） 不鼓励使用 FST，但并未完全禁止。

研究人员现在正在寻找更新的测试来测量与心理健康相关的特定行为，例如享受生活、健康的睡眠模式或对压力的适应能力。这一趋势与人类的“抑郁症”可能不是一种单一的疾病，而是一种多样化的神经系统特征的集合的观点是一致的。NIMH在2019年发表了一份声明，敦促研究人员不要围绕抑郁症等特定临床条件设计动物行为测试，或援引这些条件来描述他们的结果。尽管如此，最近的一项分析发现，在 2018 年至 2020 年间发表的论文中，有 60% 将 FST 中的动物描述为表现出“类似抑郁症的行为”。

FST对研究压力有好处，但“作为区分抗抑郁药的工具，它确实引起了很多人的注意，”犹他大学的药理学家Marco Bortolato说，他正在开发与精神疾病有关的行为的啮齿动物测试。在2月23日发表在《神经精神药理学》（Neuropsychopharmacology）上的一篇论文中，他提出了一种新的测试，可以更准确地区分药物——至少在它们对持久性或“毅力”的影响方面是这样。

在测试中，一只老鼠通过爬上几个平台之一来学习它可以从水箱中出来，但随后发现当它踩到它们时它们会下沉。研究人员测量了它在放弃该策略之前不断寻找稳定平台的时间。研究小组发现，给小鼠服用抗抑郁药氟西汀或让它们锻炼可以增加它们的持久性，而容易放弃的小鼠大脑中的基因活性与慢性压力的易感性有关。

“这听起来很有希望，”Mallien谈到下沉平台测试时说。她指出，该测试使用温水，这有助于最大限度地减少对动物的压力。

另一种策略是结合已经使用的动物试验来测量个体症状。“可能没有一个单一的小鼠模型或一个单一的测试可以真正反映人类的疾病状况，”慕尼黑路德维希马克西米利安大学的神经生物学家Moritz Rossner说。他的团队开发了一种名为PsyCoP的部分自动化系统，该系统使用植入动物脖子的应答器，以及笼子中的摄像头和传感器，在小鼠进行11项行为测试时对其进行监控。这些特征包括享受生活（通过老鼠对糖水的消耗来衡量）和社会失败（以被更大的老鼠欺负后的复原力来衡量）。

在一项未发表的研究中，Rossner的团队使用其系统在基因改变以模仿该病症的小鼠中测试锂，这是一种标准的双相情感障碍治疗方法。接受治疗的动物在被认为在人类双相情感障碍中受损的认知任务上表现更好。但这种药物并没有影响他们的昼夜节律，而昼夜节律在人类中被打乱了。罗斯纳说，这一结果指出了过度依赖单一测试的危险。罗斯纳说，如果他们只测试昼夜节律，“我们会非常失望”，而且不会学到任何新东西。