恐惧很重要，恐惧过度是病！

恐惧在生存中是至关重要的，但是当它普及到非危险环境时可能会造成伤害。许多压力和创伤性疾病，包括创伤后应激障碍（PTSD），都会出现恐惧普及；然而，恐惧如何普及的机制仍然不清楚。在本期《科学》第1252页上，李等人（1）报告说，在小鼠中，由急性压力引发的恐惧普及是由大脑特定区域（背侧缝线核的侧翼）中的一小部分神经元释放的神经递质从谷氨酸切换到γ-氨基丁酸（GABA）造成的。他们的发现阐明了在压力反应下恐惧是如何普及的，提供了有关这些变化可能如何影响调节恐惧的其他大脑区域的线索，并为未来可能逆转恐惧普及的干预措施敞开了大门。

许多PTSD患者表现出负面记忆和对情绪刺激的恐惧反应过度普及。例如，患有PTSD的士兵可能会对类似于创伤经历的提示（如响亮的噪音或营火）产生高度的唤醒和焦虑，即使其他上下文提示表明安全（如战斗缺席和公园环境）。这种现象也是几种情绪和焦虑疾病的特征（2）。例如，社交焦虑症患者会从一个尴尬的经历普及到在许多友好的社交场合中对尴尬的恐惧。患有恐慌症的人可能在桥上经历了一次恐慌发作，随后害怕在所有桥梁、隧道或高速公路上行驶（3）。这种过度且不受控制的恐惧反应可能是由于几个潜在过程的改变，例如在安全提示存在时缺乏抑制恐惧的能力，对新提示的恐惧反应增加，或者厌恶提示的消失缺失（4）。此外，恐惧反应通常由类似于原始厌恶经历的经历或提示引起。因此，有可能在恐惧抑制上游起作用的机制存在损害，这些机制区分感知相似的提示或事件。尽管一些大脑区域和过程已经涉及恐惧普及（5, 6），但恐惧如何普及的确切细胞和分子机制主要未知。

图 由于神经递质切换导致的恐惧普及

在引发恐惧普及的条件下，lwDR中一群体的5-HT能神经元通常会共同释放5-HT和Glut，它们经历了神经递质切换，开始共同释放5-HT和GABA。这种切换依赖于HPA压力轴的激活，特别是皮质酮对GRs的激活，可能控制着从谷氨酸能标记物（如VGLUT3）到GABA能标记物（如GAD67）的切换。这些神经元投射到两个控制恐惧反应的边缘区域：LH和CA。 

为了揭示这些，李等人使用了一个情境恐惧普及的小鼠模型，其中一个轻微的足部电击引发了一个经典的恐惧条件反应，在与电击相关的情境中小鼠会冻结，但在不同情境中则不会（与电击无关）。相比之下，当小鼠在一个情境中接受五次强烈的足部电击时，它们会发展出一个渐进的、持久的反应，在两种情境中都会冻结。在同一时间框架内，背侧缝线核侧翼的一群体5-HT能神经元表型发生了转变——从最初共同释放血清素和谷氨酸到共同释放血清素和GABA（见图）。

值得注意的是，这些神经元投射到其他已被认为与恐惧反应有关的大脑区域，特别是外侧下丘脑和中央杏仁核。此外，李等人发现，在这些神经元中抑制谷氨酸脱羧酶67（GAD67）——一种GABA的合成酶——的表达可以防止恐惧普及，并且他们在PTSD患者的尸检样本中也观察到类似的递质切换。

李等人还阐明了神经递质切换是如何发生的，表明这需要下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活，该轴通过产生糖皮质激素来调节压力反应。例如，从背侧缝线核中删除糖皮质激素受体会消除普遍的恐惧反应。此外，当与糖皮质激素皮质酮注射配对时，即使是单一的微弱足部电击也可以诱导恐惧普及。

恐惧普及受到压力诱导的神经递质切换调控的发现也很重要，因为它与神经科学中的两个旧观念相矛盾——即，一个神经元释放的是快速作用的离子型递质（如谷氨酸或GABA）或是慢速作用的神经调质递质（如血清素或多巴胺），以及一旦神经元在成熟后建立了神经递质表型，它将终生保持。这些发现与之前的研究一致，后者提出这种单一神经元-单一神经递质的特征并不是从无脊椎动物到人类大脑的组织方式（7）。多种神经递质的释放可以在目标神经元中产生快速作用和慢速调节反应（8），同一神经元可以在不同的目标区域释放不同的神经递质，参与行为的特定组成部分（9）。此外，脑干核团中的神经调节神经元（如背侧缝线核中的血清素神经元、腹侧被盖区的多巴胺神经元和蓝斑核中的去甲肾上腺素神经元）包含也分泌离子型递质（如谷氨酸或GABA）的亚群（10），这些神经递质的共同释放在正常和疾病条件下发挥重要作用（11）。然而，理解神经元如何切换神经递质表型的机制一直是一个挑战，而目前的发现是阐明这些过程的重要进展。

李等人的研究还因为确定了大脑中以前未涉及恐惧普及的区域——即背侧缝线核侧翼的5-HT能神经元——而显得重要。这些神经元投射到外侧下丘脑和中央杏仁核，这两个区域分别涉及本能恐惧和习得恐惧。值得注意的是，对情境辨别很重要的海马体也投射到这两个区域（12）。因此，可以想象，背侧缝线核中的递质切换允许绕过海马体通常对外侧下丘脑和中央杏仁核施加的情境辨别，最终导致普遍的恐惧反应。未来的研究将需要描述递质切换在外侧下丘脑和中央杏仁核中引发的变化，并调查这些变化如何影响下游涉及恐惧的区域，例如控制冻结反应的中脑导水管周围灰质。由于这些区域也接收来自其他神经调节神经元的输入[例如来自腹侧被盖区的多巴胺和非多巴胺神经元共同释放GABA或谷氨酸（13）]，研究这些神经元是否也经历递质切换将是有趣的，以确定在哪些条件下可能发生这种情况，并了解这一现象有多普遍。最后，未来的研究应该探索神经递质切换是否可逆，并且是否可以利用它来调节甚至消除普遍的恐惧，包括在PTSD患者中。