在凯西·恩格治疗的众多癌症年轻人中，最让她印象深刻的是一位患有老年人疾病的年轻女性。这位16岁的女孩在德克萨斯接受治疗，她患上了一种通常发生在老年成人的胃肠道癌症。她的父母卖掉了他们的房子来资助她的治疗费用，但为时已晚。“她的疾病已经非常严重，我能做的事情不多，”现在是田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的肿瘤学家的恩格说。

 Why are so many young people getting cancer? What the data say (nature.com)

恩格专攻成人癌症。尽管这位少女是她大约十年前见过的最年轻的病人，但她并不是唯一一个看起来太年轻、太健康以至于不应该患上这种癌症的病人。

在数千英里之外的印度孟买，外科医生乔治·巴雷托也注意到了同样的情况。他说，这些观察很快就变得个人化了。朋友和家人也在发展不太可能的癌症形式。“然后我犯了一个人们永远不应该犯的错误，”现在是澳大利亚阿德莱德弗林德斯大学的巴雷托说。“我向他们承诺我会弄清楚这个问题。”

巴雷托和恩格等肿瘤学家花了多年时间来实现这个承诺，收集硬数据。来自世界各地的统计数据现在很清楚：50岁以下成人中有十几种癌症的发病率在上升。这种上升在不同国家和不同癌症之间有所不同，但基于全球数据的模型预测，2019年至2030年间早期发病癌症病例的数量将增加约30%。在美国，结直肠癌——通常袭击65岁或以上的男性——已成为50岁以下男性癌症死亡的首要原因。在年轻女性中，它已成为癌症死亡的第二大原因。

随着越来越多的呼声要求更好的筛查、意识和治疗，研究人员正在争先恐后地解释为什么发病率在增加。最可能的贡献因素——如肥胖率上升和早期癌症筛查——并不能完全解释增长。一些人正在肠道微生物组或肿瘤基因组本身寻找答案。但许多人认为，答案仍然隐藏在追踪半个世纪前出生的儿童的生活和健康的研究中。“如果是一个单一的决定性因素，我们的研究至少会指向一个因素，”伊利诺伊州芝加哥大学的胃肠病学家索尼娅·库普弗说。“但事实似乎并非如此——它似乎是许多不同因素的组合。”

在某些国家，包括美国在内，得益于增加的筛查、吸烟率下降和新的治疗选择，癌症导致的死亡率正在下降。然而在全球范围内，癌症的发病率却在上升（参见“不断上升的比率”）。早发性癌症——通常定义为50岁以下成人发生的癌症——仍然只占总数的一小部分，但其发病率一直在增长。这种上升趋势，加上全球人口的增加，意味着从1990年到2019年，早发性癌症的死亡人数在全球范围内增加了近28%。模型还表明，死亡率可能会继续攀升。

不断上升的比率。显示早发性癌症发病率和死亡率的两线图表。

这些早发性癌症通常影响消化系统，结直肠癌、胰腺癌和胃癌的发病率增长尤为显著。在全球范围内，结直肠癌是最常见癌症之一，往往受到最多关注。但其他癌症——包括乳腺癌和前列腺癌——也在上升。

在美国，这里的癌症发病率数据尤为严谨，自20世纪90年代中期以来，50岁以下成人的子宫癌每年增加2%。2016年至2019年间，早发性乳腺癌每年增加3.8%。

在美国，年轻成人中癌症的发病率在女性中比男性上升得更快，在西班牙裔人群中比非西班牙裔白人上升得更快。年轻人中结直肠癌的发病率在美国印第安人和阿拉斯加土著人中上升得比白人快（参见“健康差异”）。黑人早发性结直肠癌患者被诊断的年龄往往更小，且处于更晚期。库普弗说：“社会决定因素很可能在早发性癌症差异中起作用。”这些决定因素包括获得健康食品的机会、生活方式因素和系统性种族主义。

癌症向年轻人群的转变推动了更早筛查的努力。倡导者一直在推广针对50岁以下人群的活动。高调案例——比如2020年演员查德威克·博斯曼因结肠癌去世，享年43岁——也有助于提高人们的意识。2018年，美国癌症协会敦促人们从45岁开始接受结直肠癌筛查，而不是之前的建议50岁开始。

在阿拉斯加，自2013年以来，为阿拉斯加原住民服务的卫生领导者们已经推荐更早的筛查——40岁开始。但是，进行筛查的障碍很高；许多社区无法通过公路到达，一些人必须乘飞机才能到达可以做结肠镜检查的设施。“如果天气不好，你可能要在那里待上一个星期，”安克雷奇阿拉斯加原住民部落健康联盟的流行病学家戴安娜·雷德伍德说。

这些努力在某种程度上取得了成效：过去三十年中，该社区的筛查率翻了一番多，现在超过了非阿拉斯加原住民的州居民。但雷德伍德表示，结直肠癌的死亡率并没有改变。尽管50岁以上人群的结直肠癌发病率正在下降，这个年龄组仍然是最有可能接受筛查的，但年轻的阿拉斯加原住民的发病率每年上升5.2%。

遗传线索

胃肠癌的突出和许多国家饮食变化的同时发生，指向了肥胖率上升和富含加工食品的饮食可能是导致病例率上升的主要因素。但统计分析表明，这些因素不足以完全解释整体情况，新加坡国立大学的肝病学家丹尼尔·黄说。“许多人假设肥胖和饮酒等因素可能解释我们的一些发现，”他说。“但看起来你需要更深入地挖掘数据。”

这些分析与临床医生向《自然》杂志描述的轶事经历相匹配：通常，他们治疗的年轻人身体健康，看似健康，几乎没有癌症风险因素。恩格治疗的一位32岁女性正准备参加马拉松比赛。以前的医生将她大便中的血视为由密集训练引起的肠易激综合症。“她健康得不能再健康了，”恩格说。“如果你看她，你根本不会想到她的肝脏有一半以上是肿瘤。”

包括美国国家癌症研究所和英国癌症研究中心在内的著名癌症研究资助者，已经支持寻找早期发病癌症其他贡献因素的项目。一种方法是寻找早期发病肿瘤中可能存在的遗传线索，这些线索可能使它们与老年成人的肿瘤不同。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的病理学家绪方修二及其同事发现了早期发病癌症中侵袭性肿瘤的一些可能特征。例如，侵袭性肿瘤有时特别擅长抑制身体对癌症的免疫反应，绪方的团队在一些早期发病肿瘤中发现了免疫反应减弱的迹象。

但这些差异很微妙，他说，研究人员尚未找到早期发病和晚期发病癌症之间的明确分界线。“这不是二元对立的，更像是一个连续体，”他说。

研究人员还研究了居住在人体内的微生物。微生物群组成的变化，如那些由饮食变化或抗生素引起的变化，已与炎症和增加几种疾病（包括某些形式的癌症）的风险联系起来。是否存在微生物群与早期发病癌症之间的联系仍然是一个疑问：到目前为止的结果仍然是初步的，而且很难收集长期数据，科罗拉多大学癌症中心的肿瘤学家克里斯托弗·刘说。“影响微生物群的因素列表如此之长，”他说。“你要人们回忆他们小时候吃了什么，我几乎记不起我早餐吃了什么。”

回顾过去

但是增加研究的规模可能会有帮助。恩正在开发一个项目，以探究微生物群组成与年轻时癌症发病之间的可能相关性，她计划将她的数据与来自非洲、欧洲和南美的合作伙伴的数据结合起来。因为在任何一个中心，早期发病癌症的病例数量仍然相对较少，这种国际合作对于增强统计分析的能力非常重要，波士顿达纳-法伯癌症研究所年轻发病结直肠癌中心的创始主任金米·吴（Kimmie Ng）说。

另一种方法是仔细审查国家之间的差异。例如，日本和韩国地理位置相近，经济上也很相似。但是，在韩国，早期发病结直肠癌的增长速度比日本快，哈佛医学院的癌症流行病学家宇合贵（Tomotaka Ugai）说。宇合和他的合作者希望确定原因。

但在一些国家，数据是稀缺的。在南非，全球结肠癌协会（位于华盛顿特区的非营利组织）南部非洲区域主任博伊图梅洛·拉马索迪（Boitumelo Ramasodi）说，癌症数据只从拥有医疗保险的16%的人口中收集。那些没有保险的人没有被计算在内。而且家庭很少保留死于癌症的人的记录。她说，对于该国许多黑人来说，癌症被认为是白人的疾病；拉马索迪最初很难理解自己44岁时被诊断出患有结直肠癌。“黑人不会得癌症，”她当时想。“我年轻，我是黑人，我为什么会得癌症？”

最终，研究人员还必须回顾过去的时间来寻找线索，以理解早期发病癌症的增长，加利福尼亚州奥克兰公共卫生研究所的流行病学家芭芭拉·科恩（Barbara Cohn）说。研究表明，癌症可能在暴露于致癌物（如石棉或香烟烟雾）多年后才发生。“如果潜伏期是几十年，那么你去哪里找？”她说。“我们认为你需要尽可能早地在生命中寻找，以理解这一点。”

为了做到这一点，研究人员将需要收集数千人的数据，持续40-60年——足以捕捉足够数量的早期发病癌症。科恩指导了一个不同寻常的数据和血液样本存储库，自1959年以来已从约20,000名孕妇那里收集了数据。研究人员从那时起就一直跟踪许多原始参与者及其子女。

德克萨斯大学健康科学中心的流行病学家凯特琳·墨菲（Caitlin Murphy）和科恩已经尝试通过数据来寻找与早期发病癌症的联系，并发现了早期结直肠癌与产前暴露于特定合成孕酮（有时用于预防早产）之间的可能关联。但是必须在其他队列中重复该研究，研究人员才能确定。

更多信息

找到从产前期跟踪到成年期的队列研究是一个挑战。理想的研究将在几个国家招募数千名孕妇，收集血液、唾液和尿液的数据和样本，然后跟踪他们几十年，小野说。由英国癌症研究中心、美国国家癌症研究所等资助的一个团队将分析来自美国、墨西哥和几个欧洲国家的数据，寻找环境暴露和其他可能影响早期发病癌症风险的因素。墨菲和科恩还希望纳入从父亲那里收集的数据，并正在与合作者合作分析血液样本，以寻找更多可能在子宫内遇到的化学物质。

墨菲预计研究结果将是复杂的。“起初，我真的相信早发型结直肠癌与老年成人相比有其独特之处，存在某种风险因素可以解释一切，”她说。“随着时间推移，越来越清楚的是，并非只有一个特定的因素，而是一系列风险因素。”

目前，对于医生们来说，共享他们关于早发癌症的数据并在患者完成治疗后继续跟进非常重要，以了解更多关于如何最佳治疗的信息，以色列海法Rambam医疗中心的肿瘤学家伊丽特·本-阿哈隆说。年轻人的癌症治疗可能是充满困难的：一些癌症药物可能会引起心血管问题或在治疗后数年引发继发性癌症——这在年轻人身上成为更令人担忧的风险。

年轻成年人在诊断时可能还怀孕，或者比生育年龄已过的人更关心癌症药物对他们生育能力的影响。他们也不太可能退休，并且更有可能担心他们的癌症治疗是否会引起长期的认知损害，这可能会妨碍他们的工作能力。

当35岁的坎迪斯·亨利被诊断出患有结直肠癌时，她是一个抚养五个孩子的单身母亲。她接受的激进手术使她无法继续担任公交车司机的工作，家庭很快就无家可归了。“我不知道该问什么问题，所以围绕治疗的决策是由我来做的，”后来创立了位于伊利诺伊州芝加哥的蓝色帽子基金会以提高结直肠癌意识的亨利说。“不幸的是，没有人考虑到我在家里的需要。”

自从恩首先注意到她的病人有多年轻以来，某些事情已经改变了。一些倡导团体已经开始针对年轻受众开展信息活动。现在，早发型癌症患者更加了解情况，并在医生忽视他们的症状时寻求第二意见，恩说。这可能意味着医生将更频繁地在早期癌症扩散并变得更难治疗之前发现它们。

但是巴雷托仍然没有得到他承诺的所有答案。他想研究产前压力，如暴露于酒精和香烟烟雾或营养不良，对早期癌症风险的影响。他已经联系了世界各地的科学家，但没有生物银行项目包含他所需的数据和样本。

他说，如果他和其他人现在没有所有必要的数据，这是可以理解的。“我们从未预见到这一点。但如果我们20年后没有数据库来记录这些，那就是我们的失败。这是疏忽。”