2024年3月是发现爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）60周年，这是第一个被证实能在人类中引起癌症的病毒。1964年3月，安东尼·爱泼斯坦、伊冯娜·巴尔和伯特·阿崇在《柳叶刀》杂志上发表了研究结果，报告了这些病毒颗粒在体外培养的癌细胞中的存在，这些细胞来自生活在中非的儿童中发现的一种侵袭性血癌（淋巴瘤）。

传染病原可能导致癌症的可能性起源于佩顿·劳斯在1911年的发现，他发现一种名为劳斯肉瘤病毒的病毒在鸡中引起了软组织肿瘤（称为肉瘤）。尽管这份报告受到了许多质疑，但这一观察引发了一系列的研究，证实了病毒可以在动物中引起癌症，但在人类中病毒是否有这样的作用仍然难以捉摸。

53年后，EBV的识别是理解人类癌症的一个里程碑式的发现，为推动肿瘤形成的过程提供了关键的见解。这一发现还鼓励了对肿瘤病毒学领域的进一步兴趣，导致其他与人类癌症相关的病毒的识别，包括人乳头瘤病毒和乙型肝炎病毒。现在估计全球范围内有10%到15%的人类癌症是由病毒引起的。这些病毒为诊断、治疗和预防提供了至关重要的靶标。

EBV的发现很大程度上归功于偶然性。在20世纪50年代，爱泼斯坦一直在研究当时并不流行的劳斯肉瘤病毒，因为他相信病毒也会在人类癌症中起作用。1961年3月22日，当时在伦敦米德尔塞克斯医院工作的爱泼斯坦偶然参加了丹尼斯·伯基特的讲座，伯基特是一名在非洲工作的外科医生。伯基特展示了一种影响非洲各地儿童的淋巴瘤的分布与气候因素有关。爱泼斯坦得出结论，伯基特注意到的与气候的联系可能意味着昆虫参与了传播促进肿瘤的病毒。这个故事说明，参加学术会议是多么重要！

伯基特同意将肿瘤活检样本从坎帕拉发送到爱泼斯坦的实验室进行分析，这种肿瘤现在被称为伯基特淋巴瘤。在多次尝试识别新鲜活检中的可能病毒失败后，爱泼斯坦设法在体外培养了肿瘤细胞，希望这能鼓励任何驻留的休眠（潜伏）病毒复制并显露出来。他使用电子显微镜检查了这些细胞，并立即识别出形状类似于疱疹病毒的复制病毒。这一观察结果于1964年发表在《柳叶刀》杂志上，随后该病毒（图1）被命名为爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）。

图1 | 爱泼斯坦-巴尔病毒。病毒（红色）已经从B细胞中脱落。

EBV在癌症中的作用不仅限于伯基特淋巴瘤。一系列研究通过检查血液样本以确定对EBV的抗体反应，以及直接探测肿瘤细胞中病毒存在的分子分析，揭示了EBV与多种癌症有关。EBV被认为是起源于免疫细胞称为B细胞和T细胞的淋巴瘤的原因。其中一些癌症是因为免疫系统受损而发生的，例如在接受器官移植并接受免疫抑制药物治疗的人群中，这样的疾病称为移植后淋巴增生性疾病（PTLD）。在有效治疗HIV的方法出现之前，这些类型的癌症也在HIV感染者中出现。

除了与免疫细胞相关的各种癌症外，EBV还参与起源于上皮细胞的肿瘤的发展，这些上皮细胞排列在身体表面。其中包括一种称为鼻咽癌（NPC）的癌症，这是一种发生在鼻子后部的肿瘤，在中国南部和东南亚的发病率很高。EBV还与大约10%的胃癌有关6-8。与EBV和其他病毒相关的癌症的一个显著特点是，资源有限的国家与资源丰富的国家相比，这些肿瘤的负担通常更重4。据估计，EBV每年在全球范围内造成约20万癌症病例，所有癌症死亡中有1.8%是由于EBV可归因的恶性肿瘤4,9,10。

然而，EBV并不仅限于感染癌症患者，它还是人类中最常见的持续性病毒感染，全球约95%的人口持续无症状的终身感染。尽管大多数人在生命早期就感染了EBV并且症状很少，但在青春期或成年早期感染可能会导致一种称为传染性单核细胞增多症的状况，也称为腺热6,7。

一旦人被EBV感染，它就会在一小部分称为记忆B细胞的免疫细胞中潜伏终身。偶尔在淋巴组织中激活的B细胞或在鼻、口和喉咙中分化的上皮细胞中会发生病毒复制6,11。免疫系统，特别是由T细胞介导的防御，在控制宿主细胞中的EBV方面起着关键作用12。这种免疫控制的放松，如在移植受者中发生的那样，会导致B细胞的过度EBV感染，从而推动PTLD的发展。EBV与免疫系统之间的复杂相互作用也可能以其他意想不到的方式表现出来，正如该病毒在多发性硬化症的发展中的关键时刻作用13以及其对长期COVID和慢性疲劳综合症等状况的潜在贡献所证明的那样14。

一个感染了世界上大多数人口的病毒是如何导致癌症的？国际癌症研究机构直到1997年才将EBV指定为促癌剂（致癌物），此前在患有一种罕见遗传性疾病称为X连锁淋巴增生性疾病的儿童中确认了EBV感染在B细胞淋巴瘤发展中的直接作用（见 go.nature.com/43hkaus）。

与EBV相关的肿瘤可能是由于病毒的免疫控制受损和病毒生命周期的缺陷调节以及其他遗传或环境因素而产生的。在EBV相关癌症中，特别是在那些发生在具有功能性免疫系统的个体中的癌症中，多种因素共同导致肿瘤发展是显而易见的。例如，感染引起疟疾的寄生虫和由此引起的染色体上基因的重排（易位），涉及促癌MYC基因，与EBV合作推动Burkitt淋巴瘤的发展15。在NPC中，一系列遗传事件（例如，中国血统的个体经常受到影响）和表观遗传事件（称为染色质的DNA-蛋白质复合物的变化）以及一些与饮食和吸烟相关的因素，导致EBV在咽部组织的上皮细胞中建立异常的潜伏感染，从而导致恶性变化6,8。

在过去的60年里，我们对EBV（Epstein-Barr病毒）的生物学特性有了深入的了解。EBV在细胞培养中诱导B细胞无节制增殖的惊人能力，导致了体外持续生长细胞系的建立，这证实了该病毒具有致癌能力，并为解析正常感染和癌症中单个病毒基因的功能角色提供了宝贵的工具。

在其被发现的二十年后，EBV成为首个被完全测序的疱疹病毒，当时它是已测序的最大的DNA片段，长度达到172千碱基对。该病毒编码超过85个基因，而在人类癌症中始终表达的仅有一组有限的“潜伏基因”。一些研究已经涉及EBV毒株的遗传变异与NPC（鼻咽癌）的发展有关，可能还与其他病毒相关疾病有关。除了加深我们对疱疹病毒生物学和促癌机制的理解外，对EBV的研究还提供了对病毒感染一般免疫学的洞见，并揭示了病毒和癌症用来逃避免疫反应的策略。

EBV与癌症的关联已被用于临床益处，对诊断和治疗所有类型的癌症都有影响。在患有NPC的人的血液中测量EBV DNA可提供一个有价值的预后生物标志物，并且还可以用作检测早期NPC的筛查测试。这种方法为开发通过血液测量肿瘤DNA以早期检测更常见癌症的技术奠定了基础。更好地理解针对EBV的免疫应答导致了基于T细胞的治疗PTLD和其他EBV相关肿瘤的成功发展，这种方法现在正在更广泛地探索用于癌症治疗。

EBV与多发性硬化症的关联重新激发了人们对预防性和治疗性疫苗的兴趣，这些疫苗针对的是EBV。最初针对预防EBV的疫苗研究表明可以防止传染性单核细胞增多症，但无法防止最初的（原发性）无症状EBV感染。要完全防护EBV感染可能需要更有效的免疫响应，例如目前正在开发的编码多种病毒蛋白的EBV疫苗。尽管成功有限，但人们已经尝试了许多开发用于治疗EBV相关癌症的治疗性疫苗。然而，新的疫苗开发方法，特别是那些使用信使RNA的方法，对于预防和治疗EBV相关疾病都充满希望，目前正在临床试验中进行测试。

60年前EBV的发现为确立病毒可以在人类中引起癌症铺平了道路。除了阐明感染在癌症中的作用外，EBV与免疫系统的密切关系还为免疫应答的调控提供了宝贵的洞见。这种紧密互动的另一个负面影响是EBV对多发性硬化症以及可能的其他自身免疫性疾病的贡献。开发有效疫苗和抗病毒药物的努力为预防和管理EBV相关疾病带来了希望，并且对于消除所有由病毒引起的癌症有着更广泛的意义。