长新冠解密

长新冠全球有数百万人发生，有各种各样的表现，虽然进行了大量研究，但并没有取得非常突破的成绩，主要表现在没有特异性治疗药物，或者没有办法找到这样的药物，因为这是一种综合征，而不是非常特异的疾病。但人们仍然继续努力，试图弄清楚这种疾病背后的道理。

Solving the puzzle of Long Covid | Science

全球 COVID-19 大流行 4 年多来，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 （SARSCoV-2） 的广泛感染已使全球数百万人患有 Long Covid，它描述了由感染引起的一系列急性后和长期不良健康影响。科学界产生的证据——以及患者主导的研究团队的巨大贡献——提供了对 Long Covid 流行病学和临床表现的透彻了解。对这种疾病的生物学基础的了解也在不断提高，同时有证据表明疫苗接种和抗病毒药物可以帮助预防这种疾病。然而，尽管取得了这些进展，预防工作仍然停滞不前，政府对解决该领域研究需求的长期承诺存在不确定性，并且尚未有经过随机对照试验（RCT）验证的治疗方案。

Long Covid 可以在整个生命周期（从儿童到老年人）以及种族和民族、性别和基线健康状况的人群中表现出来。它是一种复杂的非单片性多系统疾病，几乎所有器官系统都有后遗症。Long Covid 可能是一种具有许多亚型的疾病，这些亚型可能具有不同的风险因素（遗传、环境等）和不同的生物学机制，可能对治疗有不同的反应。

例如，Long Covid 的原型（经典）形式，表现为伴随着脑雾、疲劳、自主神经功能障碍和劳累后不适，在年轻人和女性中更为常见。

其他形式的 Long Covid，包括有心血管和代谢后遗症的 Long Covid，更常见于老年人和有合并症的人。

所有类型的 Long Covid 的共同风险是急性感染的严重程度。相对规模上的风险根据急性感染的严重程度而增加。然而，尽管相对风险较低，但由于轻度病例的患病率要高得多，但超过 90% 的病例发生在轻度 SARS-CoV-2 感染者中 （1）。

从对受 Long Covid 影响的人群的广泛机制研究中，似乎存在多种潜在的致病途径，包括病毒或其成分在组织库中的持久性；自身免疫或未经控制、失调的免疫反应；线粒体功能障碍；血管（内皮）和/或神经元炎症；和微生物组生态失调 （2）。

在重症 COVID-19 患者中，可能会出现全身性急性感染，其中 SARS-CoV-2 在肺和肺外组织中复制，其基因组 RNA 可能在多个部位（包括脑动脉和冠状动脉）持续数月 （3）。这种情况在多大程度上发生在较轻的病例中，以及这是否在机制上导致了 Long Covid，目前尚不清楚。SARS-CoV-2 还可能重新激活休眠病毒，包括 EB 病毒和水痘带状疱疹病毒，并导致肠脑和神经内分泌功能障碍、线粒体功能障碍和凝血功能受损 （4， 5）（见图）。

由于降低SARS-CoV-2传播风险的非药物干预措施已基本被放弃，因此疫苗现在是预防感染急性期严重疾病和长期新冠的主要防线。研究一致表明，疫苗可将 Long Covid 的风险降低 15% 至 75%，平均风险降低 ~40%。然而，世界大部分地区的疫苗政策将加强针限制在老年人或有严重COVID-19风险因素的人身上，而且随着大流行疲劳，公众对加强针的兴趣似乎正在减弱。

观察性分析的证据还表明，在 SARS-CoV-2 感染症状出现后 5 天内使用抗病毒利托那韦增强的奈玛特韦可将 Long Covid 的风险降低 26% （6）。Molnupiravir 对 SARS-CoV-2 具有已知的致突变作用，并在人类细胞中具有假定的致突变潜力，也被证明可以降低 Long Covid 的风险。然而，关于利托那韦-奈玛特韦和莫努匹韦的研究仅限于目前符合抗病毒条件的人群，包括老年人或有进展为严重 COVID-19 危险因素的人，莫努匹韦的致突变潜力令人担忧，因为 SARS-CoV-2 的突变可能会产生新的变体，而人类的突变可能导致癌症或其他疾病。另一种 SARSCoV-2 抗病毒药物 ensitrelvir 在初步分析中被证明可以降低 Long Covid 的风险。此外，在一项随机对照试验中，在 SARSCoV-2 感染后 7 天内开始服用的糖尿病药物二甲双胍将 Long Covid 的风险降低了 41% （7）。需要更多的证据来评估降低长期新冠风险的有效性和各种抗病毒药物的安全性，特别是在更年轻和更健康的成年人中（缺乏证据），并重现二甲双胍的研究结果。还应研究二甲双胍和抗病毒药物的组合、抗病毒药物的组合，或者更高剂量或更长的抗病毒药物治疗时间是否会在降低 Long Covid 风险方面产生更大的效果。

再感染现在是 SARS-CoV-2 感染的主要类型，并非无关紧要;它可以引发新发长期新冠或加剧其严重程度。每次再感染都会增加 Long Covid 的风险：累积起来，两次感染比一次感染产生更高的 Long Covid 风险，三次感染产生的风险高于两次感染 （8）。应调查不同的 SARS-CoV-2 变体是否会改变患 Long Covid 的风险。无论如何，预防再感染的努力很重要，并可能降低长期人口健康损失的风险（8）。

尽管在机制、流行病学和预防方面积累了这些知识，但仍存在几个主要挑战。重要的是，Long Covid 患者的护理需求未得到满足。患者经常受到怀疑，并认为他们的症状是心身疾病。将症状归因于心理原因没有科学依据;它使耻辱感永久化，并剥夺了患者获得所需护理的权利。多学科的Long Covid诊所，如果存在的话，已经超出了能力范围，在低收入和中等收入国家几乎不存在。必须满足世界各地 Long Covid 患者的护理需求。这需要培训医疗保健提供者识别和管理 Long Covid，扩大专科诊所的可及性，并开发可在资源匮乏环境中适应的护理途径。

对 Long Covid 的术语、定义和临床试验终点缺乏共识正在减缓进展并阻碍行业参与临床试验。迫切需要就这些参数达成共识，包括临床护理、流行病学和监测、临床试验和卫生服务研究。

来自随访 2 至 3 年的多项研究的证据表明，许多后遗症的风险延长 （9），并且自发恢复或恢复到基线状态并不常见。对 1918 年流感大流行、脊髓灰质炎暴发和爱泼斯坦-巴尔病毒感染的长期随访表明，这些感染的新的致残后遗症可能在几十年后发生;尚不确定 COVID-19 是否也会发生这种情况 （10）。这凸显了研究的必要性，以在更长的时间线上描述Long Covid的健康轨迹，并允许识别可能尚未实现的潜在影响。

投资开发概括 Long Covid 表型广度的动物模型对于加深对 SARS-CoV-2 感染如何导致慢性疾病的机制理解和筛选潜在治疗方法至关重要。由于 Long Covid 是一个非单一的异质实体，因此单个或几个生物标志物不太可能解释其巨大的复杂性。需要创造性地重新思考生物标志物开发的方法，利用人工智能的力量来分析大量变量并识别可以对不同的 Long Covid 亚型进行分类并预测预后和治疗反应的多维生物标志物。

 图 多种形式的长新冠

长新冠是一种多系统疾病，其后遗症几乎影响所有器官系统。这些后遗症背后的各种假定机制并不是相互排斥的，可以解释在 Long Covid 中看到的无数健康影响。靶向这些途径的疗法，如抗病毒药物、抗炎药、微生物组恢复和抗凝药物，可能会改善症状。

与反科学、反疫苗运动联系在一起，长期否认新冠病毒的浪潮正在兴起。这一运动引发了人们对 Long Covid 的规模和紧迫性的怀疑，将 Long Covid 与疫苗不良事件混为一谈，并试图阻碍在解决患有这种疾病的人的护理需求方面取得进展。COVID-19疫苗是安全有效的，但与任何药物制剂一样，它们并非没有不良事件。应评估流行率，确定高危人群，并研究疫苗不良事件的潜在机制。由于某些临床表现的假定重叠，了解疫苗损伤的机制可能有助于深入了解 Long Covid 的机制并确定潜在的成药靶点。

新冠疫情暴露了传染病流行病学和监测数据系统的盲点。几乎所有的监测数据系统都是建立在一种陈旧的、现在已经过时的观念之上的，即在急性期考虑病例、住院和死亡就足以反映感染的健康负担。这种方法没有考虑到传染病造成的长期健康损失的负担，这掩盖了其真正的损失。世界大部分地区缺乏、不发达或孤立的医疗保健数据系统加剧了这一挑战。这就要求重新设计传染性病原体的监测数据系统，并设计卫生保健数据整合解决方案，以便能够近乎实时地快速生成高质量证据，以解决突发公共卫生事件中紧迫的知识差距。

Long Covid 将产生尚未完全理解的广泛影响。除了 Long Covid 的典型形式外，SARS-CoV-2 感染还会增加患多种慢性病的风险，并会导致心血管疾病、糖尿病、神经功能障碍和自身免疫性疾病的负担增加。这将增加对卫生系统的需求并增加卫生保健成本，其影响可能需要很多年才能完全显现。长期新冠病毒会影响儿童的发展和教育程度，并降低劳动年龄成年人的劳动参与和经济生产力。长期新冠患者死亡风险增加的直接影响，以及SARS-CoV-2引起的慢性病负担增加对死亡率的间接影响（例如，心血管、代谢和神经系统疾病）都可能导致预期寿命进一步下降，并可能抹去数十年的进步。应对这些挑战需要继续关注加强预防工作，并紧急寻找长期新冠病毒的治疗方法。

必须优先考虑寻找 Long Covid 的治疗方法。目前对这一疾病的应对措施必须与问题的紧迫性和规模相适应。Long Covid 的注册试验规模太小，而且力度不足，无法产生确凿的证据;它们正在以缓慢的速度进行，不太可能在数年甚至数十年内为患者护理提供答案。不乏有吸引力的候选干预措施，其中许多是重新利用的药物，需要适当评估。还应该开发新的治疗方法，并进一步评估方法，包括微生物组调节，该方法在一项随机对照试验（NCT04950803）中显示出有希望的结果。迫切需要具有创新能力和严格设计的随机对照试验，例如结合数字、无中心、远程入组和评估，以实现大规模快速入组，以测试一长串候选药物和非药物干预措施的有效性和安全性 （2， 11）。

预防感染和再感染是预防长期新冠的最佳方法，应继续作为公共卫生政策的基础。必须加大对非药物干预措施的更大承诺，包括戴口罩，特别是在高风险环境中，以及通过过滤和通风改善空气质量。更新建筑规范，要求减轻空气传播的病原体，并确保更安全的室内空气，应以与减轻地震和其他自然灾害风险相同的严肃态度对待。通过为更广泛的人群接种疫苗，可以降低 COVID-19 后出现严重后果的风险并在一定程度上预防 Long Covid。鉴于对 COVID-19 加强针的需求不断减少，提高接种率的策略（例如，将其与年度流感疫苗配对）可能是有效的。需要加快开发更持久、防变异的疫苗，这些疫苗不易被不断变异的病毒逃避（12）。应寻求鼻腔或口服疫苗，以诱导强大的粘膜免疫以阻断感染和传播，并且有来自临床试验的初步支持数据（10）。还需要扩大SARS-CoV-2抗病毒药物的管道，特别是因为耐药性不断上升（13）。

各国政府和资助机构应支持与感染相关的慢性病的综合研究组合。尽管SARS-CoV-2可引起慢性疾病，但它并不孤单。流感病毒，EB病毒，埃博拉病毒，脊髓灰质炎病毒和许多其他病毒也具有长期健康影响（14,15）。 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征也可能由感染引发。然而，传染性病原体如何引起慢性疾病尚不完全清楚，与感染引起的长期残疾和疾病负担相比，该领域的研究资金不成比例地不足。跨学科研究议程对于解决有关此类疾病的知识差距至关重要。这项工作不仅将提供对类似于 Long Covid 的感染相关慢性疾病的见解，还将为减轻未来大流行造成的慢性健康损失负担的策略提供信息。

世界已经为21世纪迄今为止最大的流行病付出了极其沉重的代价。在这场危机中，迫切需要应对长期新冠病毒的挑战。还有一个不容错过的历史性机会，可以更深入地了解与感染相关的慢性疾病，并优化对未来大流行的准备。世界必须迎难而上，应对这些挑战;当代和子孙后代的健康和福祉取决于此。