脑脊液 （CSF） 沐浴中枢神经系统，对大脑健康至关重要。脑脊液产生、循环和引流的调节受到了极大的关注，因为有证据表明，衰老过程中脑脊液分泌和清除减少可能导致阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病1.脑脊液从蛛网膜下腔引流，蛛网膜下腔位于脑膜的最内层和中间层（蛛网膜）之间，脑膜是大脑和脊髓的三层膜。已知的引流途径包括筛板（形成鼻腔顶部的骨头）中的淋巴管和围绕颅神经的结缔组织2,3.淋巴管从全身组织中排出细胞外液和免疫细胞。硬脑膜（脑膜最外层）的淋巴管也可作为脑脊液引流途径3,4.然而，尽管有确凿的证据表明淋巴管对脑脊液清除的贡献3，蛛网膜下腔和颅外淋巴管之间的解剖学联系一直难以阐明。

Drain ‘pipes’ behind the nose clear cerebrospinal fluid from the brain (nature.com)

重要发现

为了确定这些联系，我们在麻醉的转基因小鼠中使用荧光显微镜，这些小鼠产生淋巴管的蛋白质标记物5.标记物可以用荧光报告基因标记，便于识别这些结构。将荧光示踪剂注入蛛网膜下腔以追踪脑脊液流出，并通过手术暴露上咽喉（鼻子后面）的鼻咽淋巴管和颈部的颈部淋巴管进行成像。此外，我们还使用了鼻咽淋巴丛（网络）和深部颈淋巴管的免疫荧光染色。

我们的研究确定鼻咽淋巴丛是脑脊液流出的枢纽（图 1a）。这些淋巴管具有形状异常的瓣膜，这些瓣膜是维持淋巴管内单向流动的结构。它们还具有较短的淋巴管（位于两个瓣膜之间的结构单元）并且没有平滑肌覆盖。脑脊液从蛛网膜下腔的前颅和颅中区域经鼻咽淋巴丛经颈内侧淋巴管引流至颈深部淋巴结（图1b）。与神经丛中的淋巴管不同，颈内侧淋巴管具有半月形瓣膜和平滑肌覆盖，这是将淋巴液泵向淋巴结的淋巴管的典型特征（图 1b）。通过神经丛和颈内侧淋巴管途径的脑脊液流出量平均比通过硬脑膜外侧淋巴管流出量大 180%。

图1 |脑脊液通过鼻咽淋巴丛流出和颈内侧淋巴管的形态学特征。 a，荧光图像显示转基因小鼠鼻咽淋巴丛（橙色箭头）中脑脊液追踪器的分布。绿色箭头表示淋巴管。比例尺，250微米。b，免疫荧光图像显示内侧和外侧深部颈部淋巴管（dcLVs）中半月形淋巴瓣（绿色箭头）和圆形平滑肌细胞（橙色箭头）的分布。dcLN，颈深部淋巴结。

为了测试脑脊液流出是否可以通过内侧颈淋巴管收缩的药理调节来调节，将去氧肾上腺素（激活α1-肾上腺素能受体，引起平滑肌收缩）或硝普钠（释放一氧化氮，诱导肌肉松弛和血管扩张）局部应用于转基因小鼠的暴露内侧颈淋巴管。脑脊液通过颈椎内侧淋巴管的流出确实受到淋巴平滑肌中α肾上腺素能激活和一氧化氮信号的调节。重要的是，这一特征在衰老过程中得以保留，即使鼻咽淋巴丛已经萎缩并且功能受损。

未来方向

该研究表明，在衰老期间或病理条件下（包括阿尔茨海默病、中风和创伤性头部损伤）可以通过内侧颈部淋巴管的药理学激活来实现增加脑脊液流出。值得注意的是，需要深度麻醉和去除颈部肌肉组织才能暴露小鼠的鼻咽和内侧颈部淋巴管。这两种手术都可能改变脑脊液引流的生理动力学，因为脑血流和通过脉管系统的血液搏动有助于脑脊液循环，进而影响脑脊液流出。尽管所使用的成像技术提供了丰富的信息，但用于活体动物成像的先进方法（例如同步加速器 X 射线成像）可能会揭示生理条件下脑脊液引流动力学的更多特征。

我们计划验证灵长类动物（包括猴子和人类）小鼠的所有发现。我们的目标是在可靠的动物模型中研究通过药物或机械手段激活颈部淋巴管是否可以通过提高脑脊液清除率来防止阿尔茨海默病进展的恶化。— Hokyung Jin 和 Jin-Hui Yoon 在韩国大田基础科学研究所血管研究中心工作。

论文背后故事

越来越多的证据表明，脑脊液可以通过鼻咽淋巴管引流。然而，在正常条件下和老化过程中，这些血管与脑脊液流出相关的连接和功能特性已被证明难以表征。主要原因是颅底和颈部区域淋巴管结构复杂。然而，我们使用产生淋巴报告基因的转基因小鼠和我们在显微外科技术方面的经验解决了这个问题。

我们首先确定了内侧深部颈部淋巴管，它将鼻咽淋巴管连接到位于颈部的颈部深部淋巴结。淋巴管是促进脑脊液受损患者流出的潜在靶点。在患有神经退行性疾病的人中，可以通过刺激位于颈部周围易于接近的区域的深部颈部淋巴管来增强大脑的废物清除。——H.J.和J.-H.Y.

专家意见

“中枢神经系统的淋巴回路在治疗神经系统疾病和认知衰老方面具有很强的潜力。这项工作与这一目标非常吻合。它表明脑脊液引流可以通过颅外淋巴系统调节，并且靶向肾上腺素能和一氧化氮信号传导的药物分别调节颅外淋巴收集器的收缩和扩张，可用于刺激脑脊液淋巴引流。— Jean-Léon Thomas 在美国康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学医学院就职。

编者的话

作者进行了一系列技术上具有挑战性的实验，以提供详细的证据 - 以及一系列令人惊叹的图像和视频 - 鼻咽淋巴丛是脑脊液清除的关键枢纽。它们表明，鼻咽淋巴网络会随着年龄的增长而消退，并在这种情况下提供一种潜在的解决方法，以增加脑脊液清除率。— 《自然》编辑团队