基因改造人脑类器官模拟脑部疾病用于药物测试

人类出生时，婴儿大脑拥有一生过程最多数量的神经元。这种复杂的大脑如何在子宫内发育，很难在人类身上进行研究。但是，一种新的、可能引起争议的方法，即用人类胎儿脑组织培养出称为类器官的微小脑状结构，可以提供一个现实模型，并用于发育障碍或脑癌的研究。2024年1月8日在《细胞》杂志上报道，首次实现这一目标的团队还表明，它可以对组织斑点进行基因工程改造，这可以帮助胎儿大脑类器官（FeBOs）模仿某些疾病。

Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids: Cell

研究人员已经“展示了一些有趣和创造性的用途”，加州大学旧金山分校的神经学家Arnold Kriegstein说。他认为FeBO可以帮助研究人员解决以前未探索的问题，例如神经元如何在成熟的大脑中具有特定的身份。

研究人员已经创造了模仿大脑和神经系统多个部分的类器官，这些干细胞能够在适当的刺激和环境下转化为许多或所有已知的细胞类型。为了研究影响大脑发育的遗传条件，科学家们还可以将受影响患者的成熟细胞“重新编程”为干细胞以制造类器官。一些干细胞衍生的大脑类器官，通常大约有一粒米那么大，甚至产生了让人联想到胎儿大脑中的电活动。

但是，尽管这些类器官可以成为大脑的有用代表，但起始干细胞必须通过引入信号分子的混合物“推动”到类似大脑的状态 - 这是一个复杂的过程，可能无法完全复制正常发育，干细胞生物学家Benedetta Artegiani说.使用天然胎儿脑组织可能会揭示更多关于人类大脑在这个发育阶段的真实样子。（以前的研究已经从人类胎儿的肠道、肝脏和肺组织中制造了类器官，但不是大脑。

因此，Artegiani与Hubrecht研究所的干细胞生物学家Delilah Hendriks及其同事一起，在受孕后12周至15周之间收集了人类胎儿的脑组织。在发育的这个阶段，人类大脑正在迅速扩张：许多干细胞已经变成了神经细胞的祖细胞，但并非所有干细胞都已经分化成各种类型的神经元、称为神经胶质细胞的支持细胞以及大脑中发现的其他细胞。

这种关于堕胎组织的工作在伦理上是敏感的，在一些国家，如美国，在政治上令人担忧。欧洲团队获得了捐献胎儿组织的孕妇的知情同意，并且没有支付组织费用。

研究人员使用来自不同大脑区域的组织，包括皮层、前脑和脊髓，将样本切成几层，并将每个样本放入一个单独的培养皿中，培养皿中含有告诉细胞生长的分子。研究人员于1月7日在《细胞》（Cell）杂志上报道，每个由此产生的胎儿大脑类器官都长成类似于其原始组织的3D结构。FeBOs形成的球体在其中心含有神经元，在其外部含有祖细胞，这使得它们能够在不成熟为老年大脑的情况下生长。

接下来，为了测试稳定的FeBOs是否可以变得更加成熟，研究小组改变了类器官周围液体介质中的信号分子。这触发了祖细胞停止复制，而是变成了神经元。这些细胞形成连接并像在完整的大脑中一样发射。研究人员与生物伦理学家合作，确保FeBO不会感到疼痛或变得有意识：他们说，两者都不太可能，因为类器官缺乏感觉输入或成熟大脑区域之间的相互作用。

Artegiani和Hendriks还改变了类器官的DNA，使用基因组编辑器CRISPR来突变涉及脑癌（包括胶质母细胞瘤）的基因。他们发现，这些细胞如预期的那样失控生长，并且对癌症药物的反应与完整的大脑相同。作者说，这个模型可以帮助测试脑癌的新药，直到最近，这是一项艰巨的任务，因为脑细胞在实验室中通常生长不好。他们还计划使用FeBOs来研究唐氏综合症等神经发育障碍。亨德里克斯说，到目前为止进行的实验只是“冰山一角”。

加州大学圣地亚哥分校的神经科学家Alysson Muotri表示，这项工作做得很好，但鉴于之前对干细胞衍生类器官的研究，关于FeBO生长和分化的发现并不令人惊讶。 “这验证了[干细胞衍生的]类器官确实在模仿胎儿的大脑，”他说。他说，新模型有可能最终揭示不同信号分子在大脑发育中未知的作用，尽管这尚未得到证实。

Kriegstein指出，FeBOs显然会产生自己的支持蛋白网络，称为细胞外基质，这可以使研究人员更好地研究这些结构如何发展和特化。（研究人员必须为干细胞衍生的类器官引入细胞外基质。

Artegiani认为FeBO和干细胞衍生的类器官各有其优势。干细胞衍生的类器官可以揭示大脑发育的最早阶段，包括干细胞如何发育成不同的细胞类型。她认为，FeBOs可以显示单个大脑区域如何生长并形成特定的结构。

尽管如此，干细胞衍生的类器官对于许多科学家来说可能更容易获得和使用。在美国，2019年的一项法律禁止对流产胎儿的组织进行大多数研究。美国总统乔·拜登（Joe Biden）在2021年撤销了该禁令，但法规仍要求孕妇知情同意，并禁止研究人员为此付费。美国国立卫生研究院（U.S. National Institutes of Health）要求寻求联邦资金的研究人员证明使用胎儿组织的合理性。

美国的限制也可能扩大。美国参议院和多个州立法机构提出的法案要么完全禁止对胎儿组织进行研究，要么要求埋葬或火化胎儿组织，使研究人员无法获得。