最近使用CRISPR-Cas9基因编辑工具的基因疗法首次获得批准，这是一种治疗血液疾病镰状细胞病和地中海贫血β的方法，通过精确切割人们干细胞中的错误基因来发挥作用。现在，寻找阿尔茨海默病新疗法的研究人员希望针对由基因突变引起的疾病形式部署类似的策略。

虽然现在有一些治疗方法可以减缓阿尔茨海默氏症的进展，但这些治疗方法通常对处于晚期或具有增加疾病风险的突变的人没有好处。

“CRISPR疗法可能是一种一劳永逸的治疗方法，没有其他药物可以与之匹敌，”加州大学圣地亚哥分校的神经科学家Subhojit Roy说。但他补充说，在这些疗法能够用于治疗如此复杂的疾病之前，还有很长的路要走。“使用目前的技术，在大脑中剪切和粘贴基因要困难得多。

用于阿尔茨海默氏症CRISPR疗法也是有前途的工具

阿尔茨海默氏症是最常见的痴呆形式，是全球关注的健康问题。超过5500万人受到痴呆的影响，预计到2050年这一数字将增加近两倍。“我们并不完全了解大脑是如何工作的，这使得理解和治疗阿尔茨海默氏症等脑部疾病的挑战非常困难，”在英国爱丁堡大学研究神经退行性疾病的Tara Spires-Jones说。

阿尔茨海默氏症的大部分研究都是由淀粉样蛋白假说驱动的，该假说认为大脑中淀粉样蛋白β蛋白的积累，最终形成称为斑块的团块，是该疾病的主要原因。淀粉样斑块触发另一种称为tau的脑蛋白聚集在一起并在神经元内扩散。通常在这个过程中，记忆力减退等症状才开始出现。通常，tau蛋白越多，症状越严重。

抗体药物 aducanumab 和 lecanemab 靶向淀粉样蛋白，并在临床试验中显示可以减缓某些人的认知能力下降。这两种药物都已获得美国食品和药物管理局的批准，但对其安全性和有效性的担忧仍然存在。

CRISPR基因编辑可以在疾病与特定遗传变异相关的情况下为替代治疗打开大门。与迟发性阿尔茨海默氏症相关的一个基因是载脂蛋白E（APOE），它编码大脑中的脂质转运蛋白，似乎会影响神经元对tau蛋白的摄取。具有称为 APOE4 的基因变体的人患阿尔茨海默氏症的风险最高，而具有 APOE3 和 APOE2 变体的人分别处于中度和低度风险。拥有一个 APOE4 拷贝会使一个人患阿尔茨海默病的风险增加三倍。拥有两个副本会使风险增加 12 倍。

在《自然医学》的一篇论文中1在 2019 年发表的一篇论文中，在一名女性身上发现了一种名为基督城的罕见 APOE 变体，尽管她在生命早期具有遗传倾向，但在 70 多岁之前没有表现出任何症状。

加利福尼亚州旧金山格拉德斯通研究所的神经病理学家黄亚东和他的同事使用CRISPR系统将克赖斯特彻奇基因变异设计成携带人类APOE4的小鼠。然后对这些小鼠进行杂交，产生具有一个或两个工程变体拷贝的后代。

在11月13日发表在《自然神经科学》上的一项研究中2，研究小组发现，具有一个APOE4-Christchurch变体拷贝的小鼠对阿尔茨海默氏症有部分保护。具有两个拷贝的小鼠没有表现出该疾病的预期迹象。

“我们的研究表明，通过模仿基督城突变的有益影响，对APOE4相关的阿尔茨海默病进行了潜在的治疗干预，”黄说。

基因编辑干预的另一个潜在靶点是一种叫做早老素-1（PS1）的蛋白质，它对于制造一种参与淀粉样蛋白β产生的酶（称为γ-分泌酶）至关重要。PSEN1（编码PS1的基因）的突变增加了大脑中产生的一种称为淀粉样蛋白-β 42的有毒淀粉样蛋白β的数量，并且与早发性阿尔茨海默氏症有关。

在去年发表在《分子治疗核酸》上的一项概念验证研究中3，科学家们使用CRISPR系统来切割并破坏人类细胞中PSEN1基因的突变版本。

该团队能够破坏培养细胞中一半的突变PSEN1基因，这导致PS1和淀粉样蛋白β 42的整体减少。这种方法非常适合降低有毒蛋白质的水平，其中基因的突变形式参与其生产，该研究的共同作者Martin Ingelsson说，他在加拿大多伦多大学研究神经毒性机制。

该团队现在正在利用一种称为素数编辑的超精确基因编辑技术，该技术可以替换单个DNA碱基对。“我相信，有一天我们将能够以手术的精确度改变致病基因，”英格尔森说。

离应用仍然很远

这些策略在早期研究中显示出前景，但基于CRISPR的基因疗法还有很长的路要走，Spires-Jones说。与任何新疗法一样，必须解决安全问题。“基因编辑并不总是完美的。可能会有脱靶效应，包括健康基因突变或整个染色体受损，“她说。

罗伊对此表示赞同。他说，使用细胞和动物模型在CRISPR系统上进行实验是一回事，但将阿尔茨海默氏症的基因编辑策略带到临床上则是另一回事。“目前还没有在大脑中使用任何CRISPR技术的临床试验 - 首先需要奠定基础。

罗伊和他的同事们正在走这条路。在使用 CRISPR 系统编辑称为 APP 的阿尔茨海默氏症相关基因的成功动物研究之后4，研究人员已获得美国国立卫生研究院的资助，将他们的研究推进到临床前阶段。这将包括弄清楚哪种基因编辑系统最适合在人脑中使用。

罗伊希望“有一天，神经科医生在研究阿尔茨海默病患者时会开出一次性CRISPR注射剂，也许与其他基于抗体的疗法相结合”。

与其他基因疗法一样，高昂的治疗成本可能会进一步带来挑战，加拿大多伦多大学研究阿尔茨海默氏症蛋白质功能的Gerold Schmitt-Ulms说。“按照目前该领域的创新速度，变革性治疗只有几年的时间，”他说。“届时，最大的挑战将是向大众提供这些个性化且昂贵的治疗方法。