在世界起源传说中，火与水，或光明与黑暗，总是处于永恒的平衡状态，而在神话中，这种平衡的破坏会导致混乱。在细胞中，两种相反作用的蛋白激酶和蛋白磷酸酶之间的微妙平衡被破坏也会导致混乱。蛋白激酶通过将磷酸基团添加到靶向蛋白质中产生细胞信号激活，这种激活作用可被磷酸酶浇灭，磷酸酶去除蛋白磷酸基。蛋白激酶PI3Kβ和磷酸酶PTEN就是这种典型的代表，它们共同深刻地影响细胞和生物体的命运。

PI3Kβ controls immune evasion in PTEN-deficient breast tumours | Nature (6wong.com)

在《自然》杂志上，伯格霍尔茨等1证明PI3Kβ和PTEN之间的不平衡不仅会推动肿瘤细胞的增殖，还会强烈促进肿瘤逃避免疫系统防御，从而导致乳腺癌进展和对癌症免疫疗法的耐药性。作者展示了强大的促进肿瘤突变如何启动刺激肿瘤细胞增殖和免疫抑制的信号级联反应，并确定可以控制两种途径的单一治疗策略。

肿瘤患者中最常见的癌症促进（驱动）突变之一导致PTEN（一种肿瘤抑制因子）的丧失2。PTEN缺失允许不受控制的PI3Kβ信号传导，从而导致肿瘤细胞的存活和增殖，并导致癌症生长3。然而，仅靠异常细胞增殖通常不足以促进肿瘤的发展，因为免疫系统能识别并清除这些细胞，所以癌症还必须具有承受免疫系统可以杀死肿瘤细胞的一连串敌意攻击的策略。侵袭性肿瘤可以通过三种方式逃避免疫系统（免疫逃避）：1）通过建立屏障，防止称为细胞毒性T细胞的细胞杀伤免疫细胞进入肿瘤;2）通过过度刺激细胞毒性免疫细胞（导致称为衰竭的免疫细胞反应功能失调）;3）或通过激活抑制免疫反应的免疫细胞。然而，人们对大多数肿瘤如何直接促进这种免疫抑制知之甚少。

通过对体外生长的小鼠PTEN缺陷乳腺癌细胞系的综合研究表明，PTEN丢失激活PI3Kβ，PI3Kβ指导分叉信号通路：一个分支通过称为AKT的激酶发出信号以促进细胞存活和增殖;另一种能够实现由称为STAT1的转录因子介导的免疫抑制（图1）。

 Enzyme lights dual fires to promote cancer (6wong.com)

图1 |PTEN酶抑制对肿瘤的免疫反应。 a，蛋白质PTEN，一种称为磷酸酶的酶，抵消PI3Kβ的活性，PI3Kβ是另一种称为激酶的酶类型。PTEN在许多癌症中不存在。伯格霍尔茨等揭示了促进PI3Kβ介导的促进细胞增殖的途径的PTEN丢失，在阻断免疫细胞对肿瘤的防御方面也起作用。细胞增殖的促进是通过包括蛋白质AKT和mTOR以及各种转录因子（TF）的途径发生的。免疫抑制途径需要蛋白BMX和STAT3，并导致编码蛋白IL-6，CCL2和VEGF家族蛋白的基因表达。免疫抑制免疫细胞（T注册细胞和巨噬细胞）被招募，血管形成也被促进。转录因子NF-κB不进入细胞核，因为它与激酶IκB处于复合物中。b，当用PI3Kβ抑制剂治疗这种肿瘤时，NF-κB不再受到IκB的控制，导致NF-κB介导的蛋白质GM-CSF，CXCL10和其他炎症分子的基因表达。这导致各种免疫细胞的募集，从而导致肿瘤细胞的破坏。

STAT3在抑制称为细胞因子的促炎信号分子的表达以及促进免疫抑制细胞因子的表达方面具有很好的特征作用4,5。作者报告说，通过基因缺失或使用小分子抑制剂抑制PI3Kβ或STAT3导致细胞因子和称为趋化因子的免疫细胞激活蛋白的表达增加。这些因素包括CXCL10和GM-CSF，它们可以募集和激活T细胞，树突状细胞和单核细胞等多种免疫细胞。

PI3Kβ或STAT3的抑制也导致Psme3和Psmc5等基因的表达增加，这些基因是处理和呈递称为抗原的肽片段所必需的。需要抗原呈递以触发免疫应答。表达水平下降的基因包括Ccl2，Il6和血管内皮生长因子（Vegfa，Vegfb，Vegfc和Vegfd）。 这些下调的基因促进肿瘤生长、血管发育或免疫抑制。

小鼠PI3Kβ或STAT3的抑制刺激细胞毒性免疫细胞，抗原呈递树突状细胞和促炎单核细胞的募集，导致有效的肿瘤靶向和抑制。PI3Kβ的药理学抑制剂与靶向免疫抑制蛋白PD-1的领先免疫疗法一起给药，根除乳腺肿瘤并在小鼠中建立免疫记忆，其中记忆T细胞“记住”以前与肿瘤细胞抗原的遭遇，并针对表达这些抗原的肿瘤细胞发起防御反应。这项富有洞察力的工作展示了PTEN丢失如何通过允许PI3Kβ不受控制地点亮信号来控制肿瘤免疫抑制和增殖。PI3Kβ抑制剂通过逆转免疫抑制和失控增殖来恢复癌细胞宇宙的平衡。

由于PTEN丢失是所有类型癌症中最常见的驱动因素之一，因此识别在PTEN缺陷肿瘤中驱动免疫逃逸的分子，并创建针对它们的疗法至关重要。目前尚不清楚PI3Kβ-STAT3信号通路的哪些下游靶点对于促进PTEN缺陷肿瘤免疫抑制至关重要。是募集免疫抑制巨噬细胞的关键靶趋化因子（如CCL2）;刺激血管形成以支持增殖肿瘤细胞的VEGFA等因素;还是通过调节T细胞抑制“检查点”来促进免疫抑制的途径，例如PD-1介导的检查点？未来使用降低这些因素水平的方法的实验可能会回答这个问题。

遗传PTEN突变的人患乳腺癌的风险是缺乏这种突变的人的四倍5.是否可以根据Bergholz及其同事提供的信息开发癌症风险，进展或治疗反应的新预测生物标志物？也许PTEN，PI3Kβ，STAT3或趋化因子和细胞因子的协调表达水平将预测乳腺癌患者的疾病状态。因为PTEN丢失赋予了曲妥珠单抗治疗的耐药性，曲妥珠单抗是一种靶向蛋白HER-2的抗体（在某些乳腺癌中表达水平很高）6，这就提出了曲妥珠单抗和PI3Kβ抑制剂联合使用是否可能产生治疗益处的问题。

与抑制相关蛋白PI3Kα相反，抑制PI3Kβ不会增加血糖水平，但它确实抑制胆固醇生物合成并促进代谢应激7.也许靶向PI3Kβ利用了肿瘤细胞的代谢依赖性，通过诱导细胞应激来促进治疗益处;考虑这些额外的途径可能会指导未来这类药物的生物标志物和联合疗法的研究。现在很明显，PI3Kβ的治疗靶向可以通过抵消PTEN损失和逆转癌症免疫抑制来恢复肿瘤细胞宇宙的平衡。