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迷幻药的迷幻价值!开发临床药物面临的挑战

已有 2633 次阅读 2022-12-10 08:50 |系统分类:海外观察

迷幻药辅助心理治疗,可用于治疗某些精神疾病。

迷幻药可在单剂或几剂后快速起效和具有持久治疗益处。在抑郁症和戒烟的研究中,仅两三剂裸盖菇素联合心理治疗后,就可有持续(1以上)临床益处的报道。经典神经精神疾病的常规药物需要数天到数周才能开始起作用,且需要长时间每天服用,甚至终生服用。迷幻药的其他潜在应用包括治疗癌症相关的焦虑症、强迫症、头痛疾病和幻肢综合征。这可以说是一种范式转变,但是,关于迷幻药作为药物仍然存在许多悬而未决的问题,包括迷幻药的定义、治疗效果的机制、优化临床益处和验证安全性。

 The therapeutic potential of psychedelics | Science

麦角酸二乙酰胺 LSD)、裸盖菇素、NN-二甲基色胺 (DMT)、25-二甲氧基-4-碘苯丙胺 (DOI) 和美斯卡林是一些被统归类为经典迷幻药的药物。这些药物都是5-羟色胺(5-HT;血清素)2A5-HT2A)受体并产生特征性的急性迷幻作用,包括感知,感觉和意识的改变。尽管其他化合物产生类似迷幻剂的作用以及临床益处[如氯胺酮和34-亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA;“摇头丸”)]不同迷幻药在药理学上是不同的,因此本文的重点是经典的迷幻药。

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狭隘地通过一组效果(迷幻剂)来定义药物类别可能是有问题的,因为它会影响感知并可能最终限制其应用的广度。例如,患者可能仅仅因为类名而犹豫是否要服用抗抑郁药治疗非精神疾病,例如周围神经病变或偏头痛。有学者为迷幻药提供的替代术语包括“精神塑体原”或“神经塑体原”,它们消除了偏见并强调了这些药物诱导变化的能力,尽管不一定是不同的给药方案。借用头痛药物,过渡性药物是那些短期服用的药物,并且在治疗本身之外长时间抑制头痛。诸如“过渡性神经质体原”之类的复合术语强调了短暂治疗后长期变化的概念。

 

迷幻药的治疗效果机制被广泛探索,但尚不清楚。5-羟基苯甲酸2受体拮抗剂具有快速阻断迷幻的作用,但它们是否也阻断治疗作用需要进一步研究。迷幻药的许多其他直接或间接目标,5-HT2C受体、多巴胺受体、a-肾上腺素能受体、单胺类递质转运和谷氨酸能神经递质,在多大程度上有助于治疗效果也尚不清楚。一旦与受体结合,配体也可以激活一个或多个细胞内过程。例如,β-阻滞素信号通路被认为与5-HT2受体激活的抗抑郁作用有关,并不是迷幻作用。迷幻药还具有许多生理作用,包括抗炎,激素和表观遗传调节作用,这些作用在抑郁症,药物滥用和头痛疾病等疾病中具有病理相关性。

 

这些对受体或生物系统的瞬时效应如何解释持续的治疗效果尚不清楚。在细胞和网络水平上引发一系列具有持久神经可塑性效应的事件是一种合理且流行的理论。经典迷幻药已在细胞和体内临床前模型中显示,可促进突触发生并增加皮质树突棘的大小,数量和复杂性,其中一些效果持续一个月。在猪中,单次静脉注射裸盖菇素被证明可诱导皮质和海马突触密度持续(7天)增加。有趣的是,实验发现一些(但不是其他)细胞变化是5-HT2受体介导的。这些神经可塑性细胞变化是否与持久的治疗效果有关,可以在人类疾病或人类患者的模型中进行研究。例如,在难治性抑郁症患者中,完成两剂裸盖菇素方案后第二天大脑静息状态功能连接的变化与5周时的持久临床改善相关。此外,单剂量裸盖菇素后,大脑连接的各种变化持续了1个月,积极情绪的增加和焦虑的减少也是如此(11)。这些迷幻后连接的变化表明与治疗效果有关,并且可能是治疗效果的来源。然而,有必要在安慰剂对照研究中复制研究结果,在较长期内,并明确描述建模和分析参数,以更明确地证明这一点。此外,与诱导神经可塑性变化的其他药物(如氯胺酮)进行比较对于表征迷幻药的特征作用是必要的。还需要对不同患者群体进行研究,以确定与特定疾病相关的变化,例如丛集性头痛相关的下丘脑功能。

迷幻药的神经可塑性作用研究可能有助于打开疾病治疗窗口,使其他药物或治疗生效。例如,抑郁症的迷幻药研究包括一个疗程的心理治疗,这是抑郁症中使用的标准治疗方法。在幻肢综合征病例中,据报道,裸盖菇素蘑菇与镜像疗法结合使用时具有协同和持久的治疗效果,镜像疗法是一种标准的康复疗法,用于逆转该条件下异常的躯体感觉皮层重组。这些迷幻剂辅助疗法将药物与现有的疾病特异性疗法一起使用。然而,迷幻药也可能具有独立的治疗效果。几十年来,丛集性头痛患者一直将其作为独立治疗进行自我管理,头痛疾病的临床试验已经模拟了这种方法。最终,必须系统地研究迷幻药与其他疾病特异性疗法的独立和相互作用。还必须考虑辅助治疗的类型和持续时间(抑郁症的心理治疗形式)。预计还需要在一定的时间间隔内重复药物治疗,尽管现有的临床试验相对较短。此外,一些研究方案包括在药物剂量期间策划的装饰、音乐等,以及治疗师在场指导或增强体验。尚未系统地检查治疗结果所必需的和最佳的特定环境和相互作用。值得注意的是,在开发迷幻药作为药物时,必须考虑到是否可以大规模实施额外的治疗和程序并覆盖所有有需要的人群。

 

迷幻体验的大小与治疗益处之间的正相关关系尚未一致观察到。在头痛疾病中,急性迷幻作用似乎与治疗结果无关。在研究中,用于测量迷幻效果的量表(和子量表)不一致,使急性主观效应与临床效应之间的关系不清楚。此外,不同的迷幻药会产生不同的急性体验。寻求了解特定急性知觉和其他主观效应的起源及其在治疗特定神经精神疾病的相关性可以进一步优化治疗。这可以通过一些补充的实验操作来完成:比较亚迷幻剂与迷幻剂剂量的治疗效果,进行广泛的剂量反应研究,用靶向受体拮抗剂阻断迷幻作用,使用缺乏迷幻作用的类似物[2-LSDBOL],比较经典迷幻药或使用其他具有不同药理学特征的精神药物(如MDMA), 或在个人处于自然或诱导睡眠时给予他们药物。

 

与制药行业的药物开发不同,在迷幻药作为药物实施之前,公众可以获得大量关于迷幻药的信息。媒体报道不受科学报道准确性标准的约束,似乎偏向于报道迷幻药的“普遍改变生活”的能力。这提高了对临床试验成功的期望,这可能只能部分地受到教育的影响。研究结果还受到迷幻药明确无误的急性作用和安慰剂缺乏急性效应的潜在非盲法的影响。产生急性主观效应的主动对照组可以最大限度地减少非盲法,尽管识别这种药物具有挑战性。可以使用正在研究的低剂量迷幻药,但这也可能产生持久的治疗效果。可以尝试在迷幻体验的几个维度上重叠的相关药物,例如氯胺酮,尽管氯胺酮也具有持久的临床效果。可以考虑使用其他没有已知治疗效果的非经典迷幻药(如沙维诺林A)。其他已使用的控制药物包括烟酸和苯海拉明,尽管这些药物不能完全替代急性反应,特别是高剂量迷幻药。维持盲法的其他方法包括招募迷幻幼稚的受试者,强调急性效应中的人际可变性,以及不完全披露可能接受的药物或剂量。

 

鉴于迷幻药研究的增加,以及大众和商业利益的激增,迷幻药的安全性不仅必须重新审视,而且必须在当前和未来使用的背景下考虑。从历史上看,迷幻药的使用涉及不经常食用中到高剂量。在研究中,研究有限的剂量(单剂量或几剂量),并在受控条件下施用药物,并在医学和精神病学监督下仔细筛选和准备参与者。这种做法有助于安全性和耐受性,并阻止滥用。然而,偏离这一模式的做法正在出现。“微剂量”实践的一个版本涉及长时间反复暴露于低或亚感知剂量的迷幻药。虽然“微”听起来很吸引人并表示安全,但没有证据表明频繁和长期使用迷幻药(任何剂量)是安全的。举个例子,LSD衍生物甲基麦角啶是一种有效的偏头痛和丛集性头痛预防剂(每天服用),但是当发现这种药物能导致心脏瓣膜纤维化和其他组织纤维化病例出现后被从市场上移除。纤维化作用与5-HT有关2B 受体激活,尽管迷幻药对该受体具有不同的亲和力(麦角衍生物最高),但在这些新的、未经验证的方案的药效学中必须考虑暴露的频率和持续时间。

 

迷幻药也可能具有急性治疗作用(例如,中止头痛发作)。虽然对于需要不经常使用的疾病可能可以接受,但频繁使用这些药物用于慢性和/或持续性疾病的急性治疗不仅不切实际,而且有耐受性和疗效丧失的风险,并且尚未进行系统的安全性研究。事实上,疼痛管理中一个持续的挑战是依赖对症治疗而不是预防性治疗,这会导致致敏和依赖。迷幻药历来未能表现出成瘾性,但频繁(并且可能增加)使用的神经心理学影响需要进一步研究。除了药理学和使用目的外,影响药物使用(或滥用)的其他因素包括可用性、感知、商业化和推广。此外,迷幻药可以在诊断出的医疗状况之外使用的想法 - 例如,用于一般生活增强或提高注意力 - 很有趣,但也需要正式调查。如果没有专门的研究,新的方案和应用可能会产生意想不到的结果。对迷幻药的全面调查及其作为合法药物的实施仍然是重要但也是实质性的工作。




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