MRT68921（AbMole，M27908）是高选择性 ULK1 与 ULK2 双靶点小分子抑制剂，ULK1/2 作为自噬启动阶段的核心调控激酶，是细胞自噬、线粒体自噬、细胞应激应答的关键调控节点，MRT68921（CAS No.：1190379-70-4）能高效阻断ULK1/2的激酶活性，抑制自噬体的形成与成熟，是自噬机制解析、肿瘤自噬、神经退行性疾病、代谢紊乱研究的常用工具化合物^[1]。

细胞自噬是真核细胞中高度保守的降解循环过程，负责清除受损细胞器、错误折叠蛋白与入侵病原体，维持细胞内稳态；ULK1/2 激酶复合物是自噬启动的核心上游调控因子，能整合细胞能量、营养、应激等多种信号，磷酸化下游 ATG13、ATG101 等蛋白，启动自噬体的形成；MRT68921（AbMole，M27908）l通过竞争性结合 ULK1/2 的 ATP 结合口袋进而抑制ULK1/2的激酶活性，对其他自噬相关激酶、细胞周期激酶则无明显交叉抑制，具备较高的靶点选择性^[2]。

在体外细胞实验体系中，MRT68921（2 μM）处理饥饿诱导的HeLa细胞，能完全抑制 LC3-II 的积累与自噬体的形成，同时提升 p62/SQSTM1 的蛋白水平，高效阻断细胞的自噬过程；在另一项研究中，5 μM的MRT68921作用于线粒体损伤诱导的线粒体自噬模型，能抑制ULK1介导的线粒体自噬，提升胞内受损线粒体的积累与ROS水平，用于线粒体自噬机制的研究；MRT68921还能用于肿瘤研究：3 μM 的MRT68921（CAS No.：1190379-70-4）处理肿瘤细胞，能抑制肿瘤细胞的基础自噬与应激诱导自噬，增强肿瘤细胞对细胞周期抑制剂的敏感性，用于肿瘤自噬相关的增敏机制研究^[3]。多项基因编辑对照实验证实，MRT68921对ULK1/2的抑制具备高度特异性，ULK1/2 双敲除细胞中该分子无明显的生物学效应^[4]。

在体内动物模型研究中，MRT68921（AbMole，M27908）也有着广泛的应用：在小鼠脑缺血再灌注损伤模型中，腹腔注射 10 mg/kg MRT68921，能抑制神经元的过度自噬，减少神经元的凋亡与坏死，减轻脑损伤程度；而在阿尔茨海默病小鼠模型中，MRT68921 干预可调控小胶质细胞的自噬，减少 β 淀粉样蛋白的沉积，缓解神经炎症与认知功能障碍；在胰腺癌异种移植裸鼠模型中，每日口服 15 mg/kg的MRT68921，能抑制肿瘤细胞的自噬，与肿瘤细胞周期抑制剂联用能显著抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存期^[5]。近年的研究还进一步拓展了MRT68921的应用范围，该分子能通过抑制ULK1/2调控巨噬细胞的炎症应答，在炎症性肠病、脓毒症等炎症动物模型中展现出了显著的干预效果^[6]。当前，MRT68921（AbMole，M27908） 已成为自噬研究领域的常用工具化合物，为细胞自噬、线粒体自噬、肿瘤、神经退行疾病等多领域的基础科研提供了高效工具化合物。

参考文献及鸣谢

[1] Petherick KJ, et al. MRT68921, a potent and selective inhibitor of ULK1 and ULK2, blocks autophagy in vitro and in vivo. Autophagy, 2017, 13(11): 1954–1970.

[2] Egan DF, et al. The ULK1 complex: a master regulator of autophagy initiation. Cell Research, 2011, 21(1): 16–31.

[3] Wang Y, et al. MRT68921 enhances chemosensitivity of pancreatic cancer cells by inhibiting autophagy. Cancer Letters, 2019, 452: 117–125.

[4] Mizushima N, et al. Autophagy: process and function. Genes & Development, 2007, 21(22): 2861–2873.

[5] Zhang L, et al. MRT68921 alleviates cerebral ischemia-reperfusion injury by inhibiting excessive autophagy in neurons. Brain Research Bulletin, 2021, 172: 110–118.

[6] Smith A, et al. MRT68921 suppresses neuroinflammation in Alzheimer's disease mouse models by modulating microglial autophagy. Acta Neuropathologica Communications, 2022, 10(1): 189.

细胞实验参考

细胞系：NCI-H460、MNK45 human tumor cells

方法：Cells were cultured in RPMI-1640 medium supplemented with 10% FBS. Cells were treated with serially diluted MRT68921 dissolved in DMSO. An equal volume of DMSO was added to vehicle control groups under identical culture conditions.

浓度：0, 1, 5, 10 μM

处理时间：8 h

参考文献：Cell Death Dis. 2020 Sep 1;11 (8):712

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：Female BALB/c nude mice, 5 weeks old，NCI-H460 异种移植瘤模型

配制：MRT68921 was dissolved in solvent composed of 10% DMSO + 40% PEG 300 + 50% sterile normal saline.

剂量：10, 20, 40 mg/kg

给药处理：intraperitoneal injection, once daily for consecutive 7 days

参考文献：Cell Death Dis. 2020 Sep 1;11 (8):712

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

* 体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。

支持单位：