PX-478（AbMole，M5146）是一种缺氧诱导因子（HIF-1α）抑制剂。缺氧微环境是实体瘤的普遍特征，而HIF-1α是细胞适应低氧条件的核心转录调控因子。PX-478（AbMole，M5146）通过抑制HIF-1α的去泛素化过程，变相增加HIF-1α泛素化的比例，促进HIF-1α的泛素-蛋白酶体讲解途径，从而下调HIF-1α的蛋白水平^[1]。PX-478（CAS No.：685898-44-6）的作用机制具有多重性：PX-478除抑制HIF-1α去泛素化外，还能抑制HIF-1α的mRNA翻译、阻断HIF-1α与p300/CBP的相互作用，并降低HIF-1α靶基因（如VEGF、GLUT1、CAIX）的表达^[1]。值得注意的是PX-478（AbMole，M5146）对HIF-1α的抑制不依赖于p53或VHL状态，这使其在多种遗传背景的肿瘤模型中均具有研究价值。 PX-478（AbMole，M5146）的抑制效应已在多种缺氧模型中得到验证。在U251胶质瘤细胞中，常氧条件下10–30 μM 的PX-478能降低HIF-1α蛋白水平并抑制VEGF分泌；缺氧（1% O₂）条件下，相似浓度可阻断HIF-1α的累积和核转位^[2]。在PC-3前列腺癌细胞中，20 μM的PX-478处理细胞后能下调GLUT1表达并抑制葡萄糖摄取，同时增加细胞对抑制剂的敏感性；PX-478（10–25 μM）在HCT116结肠癌细胞中，能诱导细胞周期阻滞于G1期并降低其存活率^[3]。动物实验中，PX-478（CAS No.：685898-44-6）在小鼠肿瘤移植模型中通过腹腔注射（10–30 mg/kg，每日一次，连续2周）能显著抑制肿瘤生长并降低肿瘤组织中HIF-1α和CD31的表达；在脑胶质瘤原位模型中，灌胃给药（20 mg/kg）可延长生存期并减轻肿瘤血管密度^[4]。PX-478（AbMole，M5146）能与HIF-2α抑制剂PT2385 等形成组合方案，联用构成了研究两种HIF亚型的重要工具^[5]。 

参考文献及鸣谢

 [1] Koh, M. Y.; Spivak-Kroizman, T. R.; Powis, G. HIF-1α and cancer therapy. Recent Results in Cancer Research 2010, 180, 15–34. 

[2] Welsh, S.; Williams, R.; Kirkpatrick, L.; et al. Antitumor activity and pharmacodynamic properties of PX-478, an inhibitor of hypoxia-inducible factor-1α. Molecular Cancer Therapeutics 2004, 3 (3), 233–244. 

[3] Schwartz, D. L.; Powis, G.; Thitai-Kumar, A.; et al. The selective hypoxia inducible factor-1 inhibitor PX-478 provides in vivo radiosensitization through tumor stromal effects. Molecular Cancer Therapeutics 2009, 8 (4), 947–958. 

[4] Palayoor, S. T.; Mitchell, J. B.; Cerna, D.; et al. PX-478, an inhibitor of hypoxia-inducible factor-1α, enhances radiosensitivity in prostate cancer cells. International Journal of Radiation Oncology 2008, 71 (1), 237–245. 

[5] Cho, H.; Du, X.; Rizzi, J. P.; et al. On-target efficacy of a HIF-2α antagonist in preclinical kidney cancer models. Nature 2016, 539 (7627), 107–111. 

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