CHIR-99021 是一种在生物医学研究中被广泛使用的小分子试剂，它因其能够精确调控细胞内的关键信号通路而备受关注。

化学性质

• 化学名：6-[2-[[4-(2,4-Dichlorophenyl)-5-(5-methyl-1H-imidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile

• 别名：CT99021; Laduviglusib

• 化学式：C₂₂H₁₈Cl₂N₈

• 分子量：465.34 g/mol (游离碱) ；其盐酸盐形式（CHIR-99021 HCl）分子量为501.8

• CAS号：252917-06-9 (游离碱) ；1797989-42-4 (盐酸盐)

• 纯度：≥98%

• 厂商：AbMole

• 溶解性：易溶于DMSO（溶解度在25-93 mg/mL之间），在水和乙醇中溶解度较低 。

• 储存条件：粉末形式建议在-20°C保存，其DMSO溶液最好在-80°C保存，并避免反复冻融 

原理机制

CHIR-99021 是一种高效的、选择性的糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制剂，它主要抑制GSK-3α和GSK-3β这两种亚型，其半抑制浓度（IC₅₀）分别达到10 nM和6.7 nM 。

1. 抑制GSK-3：在正常的细胞活动中，GSK-3会促进β-连环蛋白（β-catenin）的磷酸化，导致其被降解。当CHIR-99021抑制了GSK-3的活性后，β-catenin就不再被轻易降解，从而在细胞内稳定下来并进入细胞核 。

2. 激活Wnt/β-catenin信号通路：进入细胞核的β-catenin会与转录因子（TCF/LEF）结合，进而启动一系列特定基因的转录 。这个过程模拟了经典的Wnt信号通路被激活的状态。

值得一提的是，CHIR-99021对GSK-3的选择性非常高，比对其结构相近的其他激酶（如CDC2和ERK2）的选择性高出500倍以上，这使得它在实验中能够非常精确地发挥作用，减少脱靶效应 。

实验应用

在干细胞研究与再生医学中：CHIR-99021能够帮助维持小鼠和人类胚胎干细胞的自我更新和多能性状态，让它们在体外培养时保持"干性" 。它被广泛应用于指导干细胞向特定细胞类型分化。例如，在研究猪胚胎干细胞定向分化为中脑多巴胺能神经元（与帕金森病相关）时，CHIR-99021与SHH、FGF8等因子协同使用，是神经诱导方案的关键组成部分 。另外，在研究小鼠胚胎干细胞向心肌细胞分化的过程中，人们发现CHIR-99021的作用具有时间依赖性：在分化早期（第2-5天）使用能促进心肌细胞分化，而在后期（第6-10天）使用反而会抑制分化 。此外，它还可用于诱导脂肪干细胞分化为间介中胚层样细胞，进而用于肾脏组织工程的研究 。

在代谢研究与糖尿病领域中：在表达胰岛素受体的CHO-IR细胞中，CHIR-99021能诱导糖原合成酶（GS） 的激活 。促进大鼠胰岛β细胞的复制 。在患有2型糖尿病的啮齿类动物模型中，口服CHIR-99021能改善葡萄糖耐量并降低血糖 。这些特性使其成为研究糖尿病及其治疗策略的重要工具。

在细胞自噬与癌症研究中：研究表明，CHIR-99021可以诱导细胞自噬 。例如，它被报道能显著挽救光诱导的自噬，并增强糖皮质激素受体（GR）、RORα等蛋白的表达 。在3T3-L1前脂肪细胞中，CHIR-99021通过稳定β-catenin和抑制脂肪生成关键转录因子（如C/EBPα和PPARγ），有效抑制脂肪细胞的分化 。

使用注意事项

CHIR-99021对人体有毒，操作时需穿戴实验服和手套，避免直接接触或吸入 。该产品仅限用于科学研究，不能用于人体、临床诊断或治疗 。

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