Janus激酶（JAK）-信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路通过响应干扰素信号并诱导抗病毒蛋白表达，在天然免疫中发挥着至关重要的作用。马立克氏病病毒（MDV）属于α-疱疹病毒科成员，具有强大的致瘤性和免疫抑制效应。近年来的研究主要集中在MDV的致瘤机制上，而其免疫逃逸机制尚未被完全阐明。

在现代兽医学的基础与应用研究中，突破畜禽传染病防控瓶颈的关键，在于对病原体分子调控与宿主免疫互作机制的深度解析。近期，Journal of Integrative Agriculture（《农业科学学报（英文）》，JIA）于2026年7期发表了题为“Marek’s disease virus inhibits the JAK–STAT signaling pathway to evade the innate immune response”的研究。该研究系统揭示了家禽恶性传染病病原体——马立克氏病病毒（MDV）如何通过其核心癌蛋白Meq精妙地规避宿主天然免疫监视的全新机制，为开发高安全、强保护力的下一代基因缺失弱毒疫苗奠定了坚实的理论基础。

主要发现如下：

马立克氏病病毒与宿主天然免疫的博弈

马立克氏病（Marek's disease,MD）是由马立克氏病病毒（MDV）引起的一种极具毁灭性的家禽淋巴组织增殖性传染病。该病毒具有强烈的致瘤性，导致病鸡出现多发性肿瘤并最终死亡；同时，它还伴随着深度的免疫抑制，导致疫苗免疫接种后的鸡群发生免疫失效，对各类继发性病原体极度易感，每年给全球养禽业带来巨大的经济损失。长期以来，虽然疫苗接种在控制MD的普遍暴发中发挥了历史性作用，但随着野外流行毒株毒力的不断增强，阐明该病毒如何在宿主体内逃避天然免疫清除、建立持续性感染并诱导细胞转化，仍是亟待解决的学术难题。

宿主天然免疫系统的第一道防线是以I型干扰素（如IFN-β）为核心的抗病毒应答。当细胞外分泌的IFN-β与受体结合后，会活化细胞内的Janus激酶1（JAK1）与酪氨酸激酶2（TYK2），进而催化转录因子STAT1发生磷酸化（p-STAT1）。磷酸化后的STAT1形成异源二聚体并易位入核，激活下游大量抗病毒干扰素刺激基因（ISGs）的转录。然而，MDV等疱疹病毒在进化中发展出了极为复杂的拮抗策略，用以逃避这一清除通路。

干扰素应答阻断与核心拮抗蛋白的筛选

中国农业科学院哈尔滨兽医研究所兽医生物技术国家重点实验室的禽免疫抑制病研究团队首先评估了外源IFN-β对MDV复制的体外抑制效果。实验表明，在鸡胚胎成纤维细胞（CEFs）接种MDV前12小时给予IFN-β预处理，可显著压制病毒的复制；然而，若在病毒感染后48小时再给予IFN-β处理，其抗病毒效应则完全消失，提示MDV基因组在增殖中后期编码了能够强力拮抗干扰素信号传导的分子。

为了发掘起主导作用的拮抗因子，研究团队构建了包含105个MDV基因的表达质粒库，并借助双荧光素酶报告系统进行了高通量筛选。筛选结果显示，有多个MDV蛋白能够抑制IFN-β介导的干扰素刺激反应元件（ISRE）启动子活性，其中US3、Meq和UL42能够使ISRE启动子活化倍数骤降70%以上，展现出极强的抑制活性。

癌蛋白Meq双重靶向封锁JAK-STAT信号通路

Meq蛋白是MDV独有且最重要的癌蛋白，在潜伏感染和转化细胞中持续高表达。因此，研究人员将焦点锁定于Meq蛋白，并对其介导的天然免疫逃逸机制开展了深入剖析。

免疫共沉淀（Co-IP）和共聚焦免疫荧光成像结果表明，Meq蛋白并非与STAT1等转录因子直接互作，而是特异性地靶向了位于受体下游最顶端的两个激酶节点：JAK1和TYK2。这一抑制过程表现出精巧的“双重封锁”机制：

1.竞争性阻断JAK1与STAT1的结合：结构域映射分析表明，Meq的C端反式激活结构域（第122–339位氨基酸）负责与JAK1结合。Meq的物理结合使得JAK1无法接触其底物STAT1，直接导致STAT1失去发生磷酸化的机会。这一阻断中断了STAT发生二聚化并向细胞核易位的进程，使下游抗病毒基因无法转录。

2.介导TYK2蛋白的Caspase依赖性特异降解：研究人员观察到，在表达Meq的细胞中，TYK2的蛋白质丰度呈剂量依赖性急剧下调，而其mRNA水平却保持恒定，表明这一抑制发生于转录后水平。通过引入不同的抑制剂进行验证，发现蛋白酶体抑制剂MG132及自噬溶酶体抑制剂NH4Cl和3-MA均无法阻止这种降解。相反，广谱半胱天冬酶抑制剂Q-VD-OPH和特异性Caspase-6抑制剂Z-VEID-FMK处理则完全恢复了TYK2的表达。这证实了Meq能够依赖宿主凋亡执行因子Caspase-6，特异性介导TYK2蛋白的剪切降解，从而从根源上摧毁了受体复合物的信号传导能力。

体内外水平验证Meq缺失毒株的表型

为了确证这一天然免疫逃逸机制在实际发病及病毒复制过程中的价值，研究团队创制了Meq缺失的重组马立克氏病病毒（MDV-dMeq）。体内外实验表明：

体外细胞层面：在CEFs中，MDV-dMeq的复制和增殖效率显著落后于野生型毒株（MDV-WT）。由于缺乏Meq的免疫阻断作用，感染MDV-dMeq的细胞在接受IFN-β刺激后，依然能够保持高水平的STAT1磷酸化、二聚化以及核转录活性，并释放高水平的下游抗病毒ISGs（如Mx1）。

动物活体层面：使用2000 PFUs的MDV-dMeq皮下免疫1日龄SPF雏鸡，在急性感染的关键窗口期（感染后第7天），MDV-dMeq在脾脏中的复制水平显著低于野生型毒株，且脾脏中PKR、ZAP、Mx1和IFITM3等典型抗病毒基因的表达量呈明显增长。

本研究首次清晰描绘了马立克氏病病毒主要癌蛋白Meq通过靶向JAK1和TYK2，从而抑制宿主I型干扰素下游JAK-STAT信号通路的精细分子网络。Meq不仅竞争性阻断了JAK1-STAT1的结合，还介导了Caspase-6依赖性的TYK2蛋白降解，以此破坏宿主天然免疫防御系统。

这一机制的发现，不仅深化了对动物疱疹病毒免疫抑制和致瘤病理学的认知，也为今后设计靶向切断Meq结合活性域、制备安全且免疫原性极佳的新型马立克氏病活疫苗毒株提供了精确的蓝图。

国家成都农业科技中心李凯研究员及中国农业科学院哈尔滨兽医研究所高玉龙研究员为该文通讯作者，周童为第一作者。

本研究得到了国家自然科学基金（U20A2061、32270154）、中央级公益性科研院所基本科研业务费专项（Y2022QC26）以及国家现代农业产业技术体系（CARS-41-G15）的资助。

Cite the article:Tong Zhou, Peidong Guo, Li Gao, Rui Liu, Changjun Liu, Yanping Zhang, Hongyu Cui, Xiaole Qi, Yongzhen Liu, Suyan Wang, Yuntong Chen, Yulu Duan, Xiaomei Wang, Yulong Gao, Kai Li. 2026. Marek’s disease virus inhibits the JAK–STAT signaling pathway to evade the innate immune response. Journal of Integrative Agriculture, 25(7): 2970-2981.

Journal of Integrative Agriculture（《农业科学学报（英文）》, JIA）由中华人民共和国农业农村部主管，中国农业科学院与中国农学会主办，中国农业科学院农业信息研究所承办。综合性英文学术期刊，月刊。创刊于2002年，现任主编为中国科学院院士陈化兰。JIA主要栏目有作物科学、园艺、植物保护、动物科学、动物医学、农业生态环境、食品科学、农业经济与管理等。刊稿类型有综述、研究论文、简报以及评述等。全部论文在Elsevier-ScienceDirect (SD) 平台OA出版。最新SCI影响因子5.7，位于SCI-JCR农业综合学科Q1区。中国科学院分区农林科学1区。2016年以来先后获得中国科协等部委 “提升计划”“登峰计划”“卓越计划”项目支持。

支持单位：