■文/王  楠   王国强

大脑是人体最复杂的器官，脑科学研究是生命科学最难以攻克的领域之一。随着科技的进步，脑科学的研究呈现多学科交叉融合、多技术应用跨界会聚的局面。

脑科学，也可简单地称为神经科学，无疑是当今甚至下一个世纪最为尖端、最为前沿的学科之一。2021年诺贝尔生理学或医学奖颁给了在神经科学领域工作的美国加利福尼亚大学旧金山分校的朱利叶斯（David Julius）教授和美国斯克利普斯研究所（TSRI）的帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）教授，使广受关注的脑科学再次受到社会的注目。事实上，人类一直在对自身进行不懈的探索，大脑作为人体最复杂的器官，被誉为“生命科学的终极疆域”，是生命科学最难以攻克的领域之一。

神经系统结构的认识

众所周知，神经系统与机体的其他系统一样，最基本的组成单元是细胞。神经细胞，也称神经元，除了与其他细胞有相同的化学结构装置之外，还有着独特的性质和形状。它分为3个部分：细胞体、树状突和轴突。在人脑中，神经细胞约有860亿个，其中约有700亿个为小脑颗粒细胞。

神经细胞形态概念的形成经历了大约150年。1718年，荷兰显微镜学家列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）描述了神经纤维。1838年，捷克生理学家浦金耶（Jan Evangelista Purkyně）报道了他观察到的轴突和神经细胞体，并提出神经细胞相当于能量发生器、神经纤维相当于能量传输器的观点。后经多人的努力，神经细胞“三部分说”得到公认。然而，关于神经元之间联系结构的认识存在着两种理论：一种主要是由意大利细胞学家高尔基（Camillo Golgi）于1885年提出的网络理论；另一种主要是由西班牙组织解剖学家卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）于1887年提出的神经元理论。前者认为，神经系统是网状结构，神经细胞位于网的交接处，其伸出的神经末梢互相融合为一体；后者认为，神经系统是由分开的神经元所组成的。1873年，高尔基发明了一种神经染色技术，可以在黄色背景下清晰地看到神经细胞及其高度分支的树突和轴突，他用网络理论对其进行描述。1887年，卡哈尔利用并改进了高尔基的神经染色方法，对动物大脑的神经组织进行了大量的系统性研究，发现了鸟类大脑中神经细胞的不连续性，以及其他动物大脑中大量单个神经细胞的存在，他用神经元学说对此进行解释。从此，两种理论争论不休。尽管如此，两人因神经细胞理论的贡献分享了1906年诺贝尔生理学或医学奖。有意思的是，两人在得奖讲演中仍然各抒己见，争论不休。1934年，卡哈尔在其最后一篇著作《自体神经细胞疾病的客观证据》中综述了两种理论的对立和矛盾，提出了令人信服的结论，神经元学说才被人们普遍接受。然而，卡哈尔只强调了两个分开的神经元之间存在复杂的结构，并没有对神经元之间如何相互联系给出合理解释。

1897年，英国生理学家谢灵顿（Charles Scott Sherrington）从反射弧理论研究上率先引入“突触”一词来表示神经元的交接区。在光学显微镜时代，虽然人们能够观察到突触小体的普遍存在，但是所能揭示的突触结构不足以解释其生理机制。直到1952年第一台电子显微镜诞生后，人们才对突触形态有了更为细致的观察和进一步的认识。在高倍电镜下可以看到突触前部和突触后部是两个分开的膜，中间有空隙，而这样的结构广泛存在于中枢神经元与神经元交接处（如视网膜的视杆、视锥、听神经等处）、外围神经元与其他组织（如肌肉）的接头处。电子显微镜还显示了突触前部有突触小泡，而突触后部没有。此外，在突触小体中还存在许多线粒体。这样，突触就成为一个功能结构。谢灵顿认为，反射弧（两个以上神经元连接起来对外界的反应）能够很好地解释两个分开的神经元之间有特殊的性质，如单向传导、时间延搁等。

神经兴奋传导的研究

神经兴奋传导过程是指在神经纤维上顺序发生的电化学变化过程。1780年，意大利解剖学家加尔瓦尼（Luigi Galvani）发现蛙腿肌肉神经能产生电流并促使肌肉收缩。1849年，德国生理学家杜布瓦雷蒙（Emil Heinrich du Bois-Reymond）设计了一种被称为电流断续器的装置，观察到神经活动的电位变化，后被证实这个变化就是神经的兴奋过程，其速度约为27～30米/秒。1902年，英国生理学家戈奇（Francis Gotch）发现神经传导具有“全”或“无”的反应特性。1912年，英国生理学家卢卡斯（Keith Lucas）和阿德里安（Edgar Adrian）证明“神经纤维中的神经兴奋是一种短暂的活动波，它的产生与刺激强度有关，而它的大小则与刺激强度无关”。1928年，阿德里安又发现神经传导的不应期现象。他的工作深刻地揭示了神经行为的电位本质，提供了一个新的量化基础。1932年，阿德里安与谢灵顿共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。随着示波器和电子放大器的诞生，不同种类神经传导的速度、反应阈值和不应期长短得到更为准确的确定。1902年，德国生理学家伯恩斯坦（Julius Bernstein）提出“膜假说”：神经和肌肉纤维的膜一般是极化的，外边有正离子，内部有负离子；动作电位是膜的一个自我传播的去极化过程，损伤电位是膜被破坏的结果。1933年，英国神经生理学家扬（John Young）和生物物理学家霍金奇（Alan Hodgkin）等人用实验证实了这种假说。“膜假说”奠定了神经冲动传导实验的理论基础。

19世纪末，人们开始猜想神经活动时信号传递物质是神经化学递质。1905年，英国生理学家埃利奥特（Thomas Renton Elliott）首次提出假设：“每当一次神经电脉冲到达时，其肌肉接点附近的存储处就释放肾上腺素。”在神经活动电本质的认识占主导的学术环境下，埃利奥特的这种新思想并没有得到权威学者的认同。16年后，奥地利生理学家洛伊（Otto Loewi）用蛙心做实验直接证实了在心肌上交感和副交感神经末梢释放化学物质。1932年前后，英国药理学家及生理学家戴尔（Henry Hallett Dale）证明了内脏器官的副交感神经是通过乙酰胆碱起作用的。此后，科学家的实验不断证实乙酰胆碱是一种人体内分布最广的神经递质。几乎同时，美国生理学家坎农（Walter Bradford Cannon）和巴克（Zénon Marcel Bacq）阐明关于交感神经纤维末梢对心脏、平滑肌和腺体的递质去甲肾上腺素的作用。1945年，瑞典生理学家奥伊勒（Ulf von Euler）最终证明去甲肾上腺素贮藏在交感神经末梢的颗粒中。至20世纪60年代初，又有30多种神经递质陆续被发现。这些神经递质并非随机分布，而是分别集中于特殊的神经元组群中，每一种神经递质对神经元各具特殊的兴奋或抑制作用。20世纪50年代，英国生理学家卡茨（Bernard Katz）发现了突触释放的神经递质是“量子的”，并因此获得1970年诺贝尔生理学或医学奖。20世纪30年代，戴尔等人发现突触前部释放的化学递质与突触后部的受体结合，刺激突触后部的神经元放电。20世纪50年代至90年代初，人们基本弄清楚了所引发受体蛋白变构、离子通道打开、膜通透性改变、膜去极化、动作电位等一系列事件。

脑功能区定位及脑电的探索

两个以上神经元的协作活动是脑的高级功能实现的基础。1893年，谢灵顿提出膝跳反射是输入、输出及中间神经元之间通力协作的结果。1910年，他首次描述了弯曲反射，识别了伸展反射和交叉伸展反射。1918年以后，谢灵顿的研究主要集中在中枢拟制的问题，描述了不同类型的协调反射，以及脑和小脑对脊髓反射中枢的影响。谢灵顿的研究奠定了现代神经生理学的基础，他也因此获得了1932年诺贝尔生理学或医学奖。与谢灵顿几乎同时代的俄国生理学家谢切诺夫（Ivan Mikhailovich Sechenov）和巴甫洛夫（Ivan Pavlov）采用生理学实验的方法对大脑的高级功能进行研究，认为动物和人类的大脑活动也是反射，并创立了条件反射方法和学说。

大脑功能区的定位研究始于19世纪。法国医生弗卢朗（Marie Jean Pierre Flourens）通过手术摘除实验得出高等动物的脑分成3个部分：大脑（主司感觉和思考）、延髓（生命中枢）和小脑（协调运动）。大脑皮层有功能区的认识最初源于尸体解剖，后来采用了电刺激法和手术摘除法。20世纪30年代，德国神经外科医生弗尔斯特（Otfrid Foerster）和加拿大神经外科医生彭菲尔德（Wilder Penfield）利用电刺激法，绘制出大脑皮层上功能的区域图。瑞士生理学家赫斯（Walter Rudolf Hess）发明了微电极技术，可以对大脑皮层以外的功能进行研究，特别是间脑。微电极技术现已发展为脑科学研究中的埋藏电极技术，不仅可以作为刺激，也可记录脑内神经活动。1949年，美国科学家马古恩（Horace Winchell Magoun）和意大利科学家莫鲁齐（Giuseppe Moruzzi）利用赫斯的微电极技术发现，位于丘脑下中脑部位的大小不及小手指大的网状结构对人极为重要，是构成我们对世界的意识、思维、学习和活动能力的基础。虽然大脑思维、感知等复杂活动的反应是大脑皮层，但需要这种网状结构去“唤醒”，否则大脑皮层就不“觉醒”，人就会成为一个昏睡的“植物人”。20世纪50年代，脑电波研究分析表明，睡眠分轻度睡眠和深度睡眠两种状态，在睡眠过程中两种状态交替进行，受脑干两个细胞核团的控制。大脑皮层下环绕脊髓轴的海马是联想记忆所在地，边缘系统是情绪反应所在地。下丘脑受控于边缘系统，是摄食中心、防御逃避中心及愉快中心（与性本能有关）。20世纪40年代，美国心理生物学家斯佩里（Roger Wolcott Sperry）在对大脑两大半球联系的研究中发现：两大半球有不同的分工，但各自又为一个独立的脑；每一个都具有高级智慧机能；语言认知主要在左侧，空间认知主要在右侧。斯佩里关于割裂脑的研究获得了1981年诺贝尔生理学或医学奖。

用于脑疾病等临床诊断的脑电是19世纪中叶英国外科医生卡顿（Richard Caton）首先发现的。1875年8月，卡顿发表了第一篇关于脑电活动的学术论文。此后，他又证明了大脑到处都存在着电位变化，且不同区域的强度不同。1912年，俄国生理学家宁明斯基（Vladimir Pravdich-Neminsky）第一个发表了印刷的脑电图，报道了9只狗的“自发”电位。1925年，德国精神病学家贝格尔（Hans Berger）首次开启了人的脑电研究，从自己儿子的头上记录了脑电的活动，并发现人有心理活动时脑电活动会改变，但他的研究没有揭示感知过程。20世纪50年代，脑电研究开始走向从无序的脑电波中找出与特定知觉有关的信号，即诱发电位的研究。20世纪50年代初期，英国科学家道森（George Dawson）发明了第一个记录诱发电位的装置。此后，美国科学家克莱因斯（Manfred Clynes）和科恩（Michael Kohn）将这种机械装置发展为全部电子化的专用平均计算机。目前，脑电记录仪已由单通道发展为更多通道、更高数字分辨率、更广的输入范围和更快采样率的科学精密装置。

在人们的早期认知中，人们认为“动”是动物有别于非生命体最为重要的特性，是有“灵性”的表现。因此，动物运动的研究要远远早于感觉。19世纪20年代，德国科学家米勒（Johannes Peter Müller）提出了“感觉神经能量”学说，认为无论什么感觉神经都可以用化学的、电的或机械的种种刺激引起兴奋。但是，这在技术研究上遇到了困难。随着神经电测量技术的不断进步，人们才开始对感觉神经的通路、中枢及感觉信息的加工过程进行研究。1925年，英国生理学家阿德里安（Edgar Douglas Adrian）和瑞典神经生理学家索特曼（Yngve Zotterman）利用电子放大器率开展了对感觉的神经生理学研究。中枢对外界感觉信息的加工成为20世纪感觉生理学研究上最为活跃的领域。1928年，匈牙利生物物理学家贝凯希（Georg von Békésy）受“马赫带”视觉现象启发，发现听觉系统中同样存在相互抑制机理，而这种机理有助于加强听觉中的反差效应。他认为，这种相互抑制现象在皮肤感觉中也同样存在。事实上，这种现象普遍存在于各种感觉神经系统中，对感觉信息进行预加工，使反差加强，边框突出。目前，它已广泛应用于通信系统和工程技术的信号检测中。20世纪六七十年代，脑内信息的加工成为热点。人们观察到不仅视觉、躯体感觉系统中有“柱”状细胞群的“功能结构”，而且大脑皮层结构在形态上同样有细胞清晰的层次，有功能上“柱”状的“结构”。1964年以后，我国神经生理学家张香桐在上海也开展了针刺镇痛机制的研究，并于1973年发表了“感觉相互作用学说”，得到国际上的高度评价。

20世纪之前，脑科学的研究基本上局限在生理学和组织解剖学的范畴。20世纪之后，脑科学的研究进入生物与物理、化学、数学和工程技术等新兴交叉领域，呈现多学科交叉融合、多技术应用跨界会聚局面，脑科学得到蓬勃发展，学科地位确立并细分为多个领域，在脑功能及定位、感觉运动等方面的研究取得了许多令人振奋的成果。目前，在信息革命浪潮的推动下，许多新的技术正在不断地涌现，如磁共振成像、正电子发射断层成像、各种染色方法等。脑科学在脑神经基础研究、脑疾病的诊断与治疗、脑机接口等三大方向上均取得了一些标志性成果，如数字大脑图谱、非侵入式的精准定位和刺激操作技术、基于类脑芯片的神经形态计算机等。但是，脑是人类最高级的控制中心，它的本质还远远没有弄清楚，仍然需要人们不懈的努力。

王楠，中国科协创新战略研究院博士后，主要研究方向为科技战略和科技政策。

王国强，中国科协创新战略研究院研究员，博士，主要研究方向为科技史、科技政策和科技传播。

——选自《张江科技评论》