虚拟细胞

早在199年J.Schaff和L.M.Loew就提出虚拟细胞的想法，他们描述了一个计算机框架。这个框架基于实验性影像（experimental images)的图谱（map)。这种实验性影像来源于生化实验和电生理学实验的资料,但当时生命科学的手段、技术及资料有限，虚拟细胞的内容比较单薄。

     随着生命科学的发展，可用于构建虚拟细胞的资料大大超过虚拟细胞早期的概念，例如Jonathan R. Karr于2012年充实了虚拟细胞的内容，将生殖支原体细胞内细胞的代谢，RNA，DNA蛋白的相关内容联系起来形成生殖支原体整个细胞模型，而这个模型是基于不同的28个亚模型组成，作者力图通过这种全细胞计算机模型由基因型推断表型。

        伴随着人工智能的发展，生命科学的进步又达到了新的高度，由遗传信息到功能实现的各个环节细节得以显现。如：DNA信息的转录调控→带有遗传信息的RNA翻译调控→多肽一级结构如何折叠称由功能的蛋白等环节已逐步清晰。加之AI在生命科学中不断渗透，一个更完善且更有实用性的虚拟细胞呈现在人们眼前：AI虚拟细胞（AI virtual cell,AIVC), AIVC于2024年由CharlotteBunne 等人提出,它是基于多层面，多模态的大神经网络的模型。这种模型可以反映并模拟分子，细胞和组织不同状态的行为。由此，细胞状态的通用表征（universal representation， UR）概念出现。

图 1  对分子、细胞和多细胞层面（如基因组信息，表型信息，空间亚细胞分子定位及空间信息）多模态检测分析产生AI 虚拟细胞。（ 图片来自Charlotte Bunneet al  2024)

虚拟细胞中通用表征或虚拟表征概念的提出极大地方便了生命科学中的各领域运用。

      在药物研发方面，进入临床实验前药物研发使用的模型系统与人类患者之间存在差异，这种差异就可以影响药物的有效性，例如：他汀类药物通过抑制其靶分子3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）而降低胆固醇进而影响低密度脂蛋白的水平。而根据大样本的调查发现：人类有30种基因座位与脂蛋白浓度相关，即血脂异常由多个共同变异积累而形成。可见，所研发的药物如果能高度匹配人类底层的遗传、分子和细胞层面的背景则药效将大大提高。而AIVC则可以通过收集，整合各种与疾病背景相关的各种资料（例如不同基因座位对脂蛋白的影响资料）在计算机中产生不同治疗干预的环境以证实哪种治疗手段可以使细胞的疾病表型回复为正常表型。

         AIVC集科学研究中各种资料并整合于一身的特点也可以用于肿瘤微环境的分析，肿瘤的微环境是驱动肿瘤发展进程并抵抗免疫系统和限制抗肿瘤药物效率的重要环节。新一代测序技术可以探知各个肿瘤微环境中的异质性，在此基础上通过收集，整合这些资料，我们利用AIVC可以得出通用性的，跨越各种肿瘤的泛癌（pan cancer)的框架。这样就可以得到来自多个肿瘤患者的多种肿瘤类型共同拥有的肿瘤微环境栖息地（tumor microenvironment niche)的信息，用以证实泛癌的标志，有助于找到抗癌的新靶点。

       AIVC在生命科学研究中也有其独特的优势：传统的生命科学科研的基本过程是通过一个个单一实验资料的积累去分析验证单个科学假设，而AIVC可以分析大量的可能假设阵列而不是仅仅证实一个假设是否有效。即：AI虚拟细胞中可以实现动态迭代的相互作用，通过计算机实验得出多个假设并设计多个实验，在真实实验结果产生后又可输入AI虚拟细胞并进行分析再产生假设，这种循环大大增强了科学发现的进程。

       虚拟细胞还在药物研发、患者个性化诊断等方面应用，并随着科学和技术的进步虚拟细胞的发展逐步完善，或许将来在AI虚拟细胞的基础上反映生命体的AI网络会不断发展并为人类造福。

主要参考文献：

CharlotteBunne et al How to build the virtual cell with artificial intelligence: Priorities and opportunities Cell 2024 187 7045-7063