口腔是人体最早接触外界环境的屏障之一。它每天经历咀嚼、摩擦、唾液冲刷、微生物定植和反复的微损伤，但在健康状态下，牙龈上皮、基质细胞、免疫细胞和口腔菌群之间能够维持一种动态平衡。许多口腔炎症性疾病，包括牙周炎、牙龈炎和复发性口腔溃疡，表面上表现为菌群紊乱和炎症加重，但更深层的问题往往是局部屏障免疫失去了“分寸”：该防御时反应不足，该终止时炎症又持续放大。

近日，中山大学药学院万国辉教授团队在Oral Science and Homeostatic Medicine发表文章 “Engineering bacterial nanosyringes for regional immune recalibration at the oral barrier” ，该研究提出未来口腔疾病治疗或许不应只停留在“杀菌”或“抑炎”，而应进一步走向“区域免疫校准”。

目前，口腔局部治疗已经有较成熟的体系，例如机械清创、局部抗菌药物、缓释凝胶和牙周袋给药等。这些方法对降低细菌负荷、控制局部炎症非常重要，但它们大多属于相对“粗放”的干预方式，主要解决的是药物能否停留在局部、能否持续释放的问题。相比之下，口腔炎症真正发生和维持的空间非常精细：上皮细胞、髓系免疫细胞、成纤维细胞、驻留淋巴细胞等不同细胞群，在牙龈、龈沟、结合上皮和非角化黏膜中形成了高度区域化的免疫结构。若要真正修复口腔屏障，仅仅减少细菌数量可能还不够，更需要把调节信号准确送入特定细胞，纠正异常的炎症回路和修复程序。

这正是“工程化细菌纳米注射器”值得关注的原因。文章重点讨论了以 Photorhabdus virulence cassette（PVC）为代表的细菌来源收缩式注射系统。可以把它理解为一种天然存在、经过工程化改造后可重新定向的“分子注射器”：它有望携带蛋白、多肽或其他功能分子，并将其直接递送到目标细胞内部。与传统材料依赖细胞被动吞噬不同，这类系统具有主动胞质递送的潜力，因此特别适合用于调节细胞内炎症通路、屏障修复信号或免疫细胞状态。

当然，我们并不认为 PVC 纳米注射器已经可以直接作为成熟的口腔治疗产品。相反，本文的重点是提出一套面向口腔屏障的转化设计原则。口腔环境非常特殊：唾液会快速清除颗粒，生物膜和蛋白酶可能影响递送系统稳定性，反复给药还可能诱导黏膜免疫反应。因此，第一代口腔适配方案更现实的形式，可能是纯化、非复制型 PVC 颗粒，而不是活菌持续产生递送系统。它们可以进一步被制备成黏附凝胶、薄膜、贴片或牙周袋 depot 制剂，以提高局部滞留，同时减少全身暴露和不必要的免疫刺激。

在功能药效分子方面，我们提出了几类可供探索的方向。例如，可设计短效 NF-κB 调节模块，用于暂时限制髓系细胞中过度放大的炎症反应；也可开发干预 NLRP3-ASC 炎症小体组装的模块，以减少 IL-1β 相关组织损伤；还可以将上皮修复类多肽递送至牙龈或结合上皮细胞，增强屏障完整性。这里的关键不是长期压制免疫，而是在合适的时间和空间短暂打断病理性炎症循环，让组织自身重新恢复修复能力、菌群约束能力和免疫稳态。

因此，我们更愿意把这一策略称为“免疫校准”，而不是单纯的“免疫抑制”。理想的口腔治疗不应让局部免疫系统失去防御能力，也不应长期屏蔽炎症信号，而是帮助其恢复正确的反应阈值：既能抵御微生物入侵，又能避免过度炎症破坏组织。未来的概念验证可从牙周炎模型开始，先检测 PVC 颗粒在口腔局部的滞留、组织穿透、细胞选择性递送和重复给药后的免疫原性，再进一步测试其是否能够改善上皮完整性、降低破坏性髓系炎症，并恢复空间免疫结构。

图一 从“疾病口腔屏障”到“工程化纳米注射器递送”，再到“恢复组织稳态”的整体概念路径

总体而言，这篇文章提出了一个值得验证的方向：利用工程化细菌纳米注射器，在口腔这一高度可及、但免疫结构复杂的屏障组织中，实现更加精准的细胞内递送和区域免疫重塑。若这一设想能够逐步被实验验证，口腔疾病治疗或许将从传统的“局部抗菌时代”，迈向更精细的“屏障免疫调控时代”。

  中山大学药学院万国辉教授为本文通讯作者，中山大学药学院Arabella Wan为本文第一作者。

文章信息

Wan AH, Liang H, Yan S, et al. Engineering bacterial nanosyringes for regional immune recalibration at the oral barrier. Oral Science and Homeostatic Medicine, 2026, https://doi.org/10.26599/OSHM.2026.9610055

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