背景介绍

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，常年位居女性癌症发病率和死亡率之首，被称为“粉红杀手”。据世卫组织最新发布的数据显示，全球乳腺癌新发病例约230万，占癌症病例的11.6%，且发病率仍呈现逐年上升的趋势。其中以三阴性乳腺癌 （TNBC） 这一特殊亚型尤为棘手，该亚型约占乳腺癌的15%，因缺乏三种关键治疗靶点，导致其对常规的癌症治疗方法不敏感，死亡率极高。近年来研究发现，TNBC细胞具有铁依赖特性及抗氧化系统脆弱的特点，对“铁死亡“尤为敏感，这一“致命弱点”为TNBC的精准治疗提供了新的方向。

成果简介

中国科学院生物物理研究所高利增团队与北京航空航天大学于健团队合作，在《Nano Research》发表了题为“膜包裹多活性铁硫纳米诱导剂靶向治疗三阴性乳腺癌”（Targeted Therapy for Triple-negative Breast Cancer via a Membrane-encased Multi-active Iron-sulfur Nanoinducer）的研究论文。研究团队设计并构建了一种新型膜包裹铁硫纳米诱导剂（ISN@CM），该纳米材料可特异性靶向TNBC细胞，通过释放铁离子并模拟酶催化反应，协同诱导铁死亡（Ferroptosis），显著抑制肿瘤生长，为TNBC治疗提供了创新性策略。高利增研究员和于健教授为论文的通讯作者，北航生物与医学工程学院博士生王莹为论文第一作者。

图文导读

图1 ISN@CM抗TNBC机制示意图。

三阴性乳腺癌因其独特的生物学行为而被视为“最凶险”的乳腺癌亚型。它不仅侵袭性强、易转移复发，更关键的是，它缺乏常规的药物治疗靶点。这意味着很多高效且毒副作用小的靶向药物对其束手无策。因此，开发一种能够跳出传统思维框架、为该类癌症提供“量身定做“的全新疗法，成为了当前研究的重点。本研究中的ISN@CM纳米诱导剂通过膜伪装靶向至肿瘤细胞，并巧妙地在酸性微环境条件下发动攻击的“扳机”，精准可控地释放出大量的Fe²⁺。此外，ISN@CM展现核心双重酶功能设计，它利用肿瘤细胞中的过氧化氢（H₂O₂）作为原料，一方面通过过氧化物酶（POD）活性将其催化成大量具有强大杀伤力的羟基自由基（·OH），对癌细胞进行“爆破”；另一方面，其谷胱甘肽氧化酶（GSH-OXD）活性能精准地消耗癌细胞用于自我保护的“盾牌”-谷胱甘肽（GSH），进一步抑制抗氧化系统核心酶GPX4的活性。最终导致以铁死亡，铁自噬为主，凋亡为辅的多通路协同打击肿瘤的“攻击”策略，让癌细胞防不胜防，为彻底摧毁肿瘤奠定了坚实基础 （见图1）。

图2 ISN@CM诱导TNBC细胞发生铁死亡。

ISN@CM在TNBC细胞内富集并显著提高胞内的Fe²⁺水平，这些Fe²⁺离子的累积会成为引发细胞铁死亡系列致命反应的“引擎”。与此同时，ISN@CM的GSH-OXD活性也发挥关键作用，破坏癌细胞自身的“抗氧化防御系统”，持续催化细胞内重要的抗氧化物质GSH氧化为GSSG，进而抑制抗氧化核心酶GPX4的活性，从而摧毁这座“抗氧化防御堡垒”。 ISN@CM通过 “提供充足铁源” + “瓦解抗氧化防御”的双管齐下策略，导致细胞内脂质过氧化物（LPO）开始迅速累积并达到致命的水平，从而引发细胞膜发生不可逆的氧化损伤，最终走向铁死亡。也通过铁死亡抑制剂进一步证实了铁死亡的发生（见图2）。

图3 ISN@CM诱导TNBC细胞发生自噬。

铁死亡的发生常伴随着自噬的发生。实验数据表明，ISN@CM能够有效提高TNBC细胞的自噬信号，并在分子水平上调控 “铁自噬”（Ferritinophagy）的核心蛋白网络。铁自噬是连接自噬与铁代谢的关键桥梁，其核心机制是通过自噬体降解储铁蛋白（Ferritin），从而释放出大量的游离铁，进一步加剧氧化应激，正反馈促进铁死亡。ISN@CM处理后，细胞内重链铁蛋白（FTH1）的水平显著降低，这表明控制铁平衡的铁蛋白“仓库”被大量打开，负责识别并将铁蛋白运往自噬体的核受体共激活因子4（NCOA4）表达发生显著提高，自噬的标志性蛋白微管相关蛋白轻链3B（LC3B）的表达量增加。这些蛋白表达水平的变化证实了ISN成功激活肿瘤细胞内的自噬流，使用的经典自噬抑制剂Baf1和3MA也反向验证了自噬的发生。因此，ISN@CM并非通过单一通路发挥作用，而是巧妙地协同了“铁死亡”与“铁自噬”这两大机制，既直接引发脂质过氧化，又通过自噬循环“回收”并释放更多的铁离子来放大这一死亡信号，形成了一个强大的自我放大的杀伤循环，从而对顽固的TNBC细胞实施了致命的“组合拳”打击（见图3）。

图4 ISN@CM抑制小鼠TNBC进展。

为了全面评估ISN@CM的抗肿瘤效果，建立了MDA-MB-231皮下瘤小鼠模型并进行了体内抗肿瘤实验。实验设置了四个组：PBS组（空白对照），阿霉素（Dox）组（阳性对照），ISN组，ISN@CM组，治疗周期为 21天。小鼠活体荧光成像技术直观地观察到，ISN@CM组在肿瘤部位的荧光信号最强、富集最为显著，这直接证实了同源癌细胞膜伪装赋予的主动靶向能力，确保ISN能够精准“空投”至肿瘤战场，而非在健康组织中“误炸”。疗效评估显示，ISN@CM治疗组展现了明显的的抗肿瘤优势，其肿瘤体积减小最为明显。进一步的分子生物学也分析揭示了其强大的作用机制，对肿瘤组织切片进行染色发现，ISN@CM治疗组中肿瘤增殖标志物Ki67的表达水平被显著下调，同时，与肿瘤侵袭和转移能力密切相关的基质金属蛋白酶9（MMP9）的表达也受到了明显抑制。这些结果均说明， ISN@CM凭借其精准的靶向富集能力和多重的细胞死亡诱导机制，实现了协同抗肿瘤治疗，不仅在应用安全性方面超越了传统化疗药阿霉素，更在抑制肿瘤增殖和转移方面展现出巨大潜力，为TNBC的治疗带来了全新的、高效的策略选择（见图4）。

作者简介

高利增，中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室研究员、博士生导师，中国生物物理学会纳米酶分会副会长。主要研究方向为纳米酶学、铁硫生物材料及仿生抗菌策略，多项成果发表于Nature Communications、Advanced Materials 等国际权威期刊。

于健，北京航空航天大学医学科学与工程学院教授，北京市生物医学工程高精尖创新中心高级研究员，博士生导师。秉持“干湿结合”科研思路，融合临床资源、组学分析与多层次实验验证，专注于多种疾病创新诊疗策略开发。担任 BMC Cancer、Scientific Reports 和 MedNTD 等期刊编委，主持多项国家及省部级科研项目，以第一作者或通讯作者在J Clin Invest、Clin Cancer Res、Leukemia、Proc Natl Acad Sci USA 和 Pharmacol Res 等国际权威期刊发表多篇SCI论文。（课题组网站：https://shi.buaa.edu.cn/bhyj66/zh_CN/index.htm）。

王莹，北京航空航天大学与中国科学院生物物理研究所联合培养博士研究生，主要研究方向是纳米生物医学。

文章信息

Wang Y, Wang X, Zheng Q, et al. Targeted therapy for triple-negative breast cancer via a membrane-encased multi-active iron-sulfur nanoinducer. Nano Research, 2025, 18(10): 94907969. https://doi.org/10.26599/NR.2025.94907969.