海南省人民医院贾爱群教授团队与海南大学药学院王大勇教授合作的文章“Discovery of β‐ itrostyrene derivatives as potential quorum sensing inhibitors for biofilm inhibition and antivirulence factor therapeutics against Serratia marcescens”已在mLife网站正式上线。该研究针对耐药病原菌粘质沙雷氏菌（S. marcescens）引起的感染治疗困难的问题，设计并合成了33个1-硝基-2-苯基乙烯(NPe)衍生物，并评估了其对S. marcescens的群体感应（QS）抑制活性，发现其中衍生物m-NPe对S. marcescens NJ01具有良好的生物被膜抑制/破坏作用和毒力因子抑制作用。针对S. marcescens感染的联合治疗策略提供了很好的物质基础和实验支撑。

抗生素耐药性(AMR)的发病率不断上升，大多数引起医院感染的病原菌通过QS调节其毒力因子的产生。S. marcescens是一种革兰氏阴性菌，可引起多种疾病，如肺炎、细菌性菌血症等。S. marcescens产生的N-酰基-高丝氨酸内酯(AHL)等群体感应信号分子通过调控QS系统来调节菌群运动、生物被膜形成、胞外多糖、蛋白酶分泌和毒力因子产生等。该研究表明，m-NPe通过干扰S. marcescens中的QS系统发挥生物被膜抑制/破坏作用和毒力因子抑制作用，可为针对S. marcescens开发新型、非经典抗菌剂提供全新的研发思路和策略。

迄今为止，许多天然源化合物，如一些生物碱、酚酸等均被确定为群体感应抑制剂(QSIs)。为了恢复/提高耐药病原菌的药物敏感性，迫切需要进一步研发新型、高效、安全的QSIs。据此，该研究在发现天然源1-硝基-2-苯基乙烯 (NPe)（分离自Aniba canelilla）对S. marcescens具有一定的QSI活性后，设计、合成了33个NPe衍生物，为发现高活性QSI提供了充裕的物质基础（图1）。

图1 设计与合成1-硝基-2-苯基乙烯衍生物作为病原菌S. marcescens的潜在QSIs

该研究靶向S. marcescens的QS信号系统，立足类药性和构效关系分析，通过对NPe衍生物的QSI活性评价，最终发现m-NPe活性最优，对生物被膜的抑制率为80%，对灵菌红素的抑制率为73%。SEM和CLSM结果显示，m-NPe处理不仅增强了对已形成生物被膜的敏感性，还破坏了84%的生物被膜结构(图2)。此外，m-NPe抑制了S. marcescens NJ01的毒力因子：蛋白酶、灵菌红素和细胞外多糖(EPS)等。针对S. marcescens 4547，溶血素和EPS活性分别降低28%和40%。该研究还发现，QS和生物被膜相关基因的表达水平下调。分子动力学表明，m‐NPe稳定地与SmaR、RhlI、RhlR、LasR和CviR蛋白结合。进一步的微尺度热泳(MST)实验显示，SmaR可用于筛选针对S. marcescens QSI的靶蛋白。最后，黄粉虫幼虫体内实验结果表明，m-NPe毒性很小。结果证实了m-NPe可作为一种有效的QSI对抗耐药病原菌S. marcescens，具有潜在临床应用价值。

图2 1-硝基-2-苯基乙烯衍生物作为群体感应抑制剂对病原菌S. marcescens毒力因子和生物被膜的抑制效应

引用本论文：Wang J, Yang J‐Y, Durairaj P, Wang W, Wei D‐Y, Tang S, et al. Discovery of β‐ itrostyrene derivatives as potential quorum sensing inhibitors for biofilm inhibition and antivirulence factor therapeutics against Serratia marcescens. mLife. 2024.

原文链接：

https://doi.org/10.1002/mlf2.12135

第一作者

王江  研究助理

作者单位：深圳湾实验室化学生物研究所

作者简介：硕士毕业于海南大学,现就职于深圳湾实验室化学生物研究所,以第一作者在mLife、RSC Medicinal Chemistry、ACS Infectious Diseases、The Journal of Organic Chemistry等期刊发表多篇文章，授权3篇发明专利，主持并参与国家级/省级等基金项目3项。研究方向为天然源活性化合物的发现及其衍生物的化学合成。

第一作者

杨靓仪  药师

作者单位：上海交通大学附属海南医院

作者简介：硕士毕业于海南大学,现就职于上海交通大学附属海南医院,以第一作者在mLife、RSC Medicinal Chemistry、ACS Infectious Diseases等期刊发表多篇文章，授权3篇发明专利，参与国家级/省级等基金项目2项。研究方向为群体感应信号通讯阻遏为主的临床病原菌耐药机制研究。

通讯作者

王大勇   教授

作者单位：海南大学药学院及全健康协同创新中心

作者简介：博士毕业于沈阳药科大学，海南大学药学院教授，原日本公定书协会研究员，美国伊利诺伊大学博士后副研究员（Postdoctoral Research Associate）、研究员（Scientist），任海南省生物化学与分子生物学会党支部书记、副理事长，主要从事生物技术制药与分子整合药理学研究。

通讯作者

贾爱群   教授

作者单位：海南医科大学附属海南医院/海南省人民医院

作者简介：博士毕业于中国科学院昆明植物研究所，现任职于海南省人民医院，中国药学会海洋药物专业委员会委员，海外华人微生物学会会员，2020年获海南省领军人才称号。研究方向主要为（海洋）药食源病原菌群体感应抑制剂的发现及其非经典抗菌剂的开发。

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