近日，《表型组学》（Phenomics）以封面论文在线发表了“代谢组学之父”、英国皇家医学科学院院士、Phenomics副主编、澳大利亚莫道克大学健康科学副校长Jeremy Nicholson教授题目为Molecular Phenomic Approaches to Deconvolving the Systemic Effects of SARS-CoV-2 Infection and Postacute COVID-19 Syndrome的综述文章。

图一 Phenomics期刊2021年第4期封面

论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00020-3

新型冠状病毒感染所引起的急性或慢性呼吸道疾病，常伴有多器官损伤的系统性紊乱。代谢表型测量为新型冠状病毒感染导致的复杂免疫等健康问题提供了深刻分子基础信息，是评估病人康复情况的新指标来源。该文讨论了通过代谢表型组研究新冠肺炎病理和系统性代谢综合征，阐述了对诸多患者长期重大影响的综合征评估框架。尽管我们一直在尝试解析新冠肺炎的病理机制和研究有效的缓解策略，但是新冠肺炎依然是生物学和医学领域的重大挑战，需要在分子层面借助技术测量新冠肺炎的多维度表型。代谢表型组学方法不仅能够揭示和检测新冠肺炎不同时期的代谢亚表型和全新的生物标志物，也适用于研究其它病症，并为调查具有复杂免疫驱动因素、多系统参与和不同持续症状的新型人畜共患疾病提供治疗示范。

新冠疫情大爆发和急性综合征的全球性挑战

新型冠状病毒传播迅速，给全球医疗和经济带来了巨大威胁并直接或间接地影响了全球大多数人口，且因世界各地医疗条件参差不一带来的深刻社会影响将长期持续。全球气候变化、人口数量增加以及人口地理分布变化使得人类与动物关系越来越紧密，为新型人畜共患疾病提供了传播途径。新型冠状病毒可通过诸多病原体之一传播给人类造成医疗灾难，已被证实可经飞沫传播且极具传染性的高度危险病毒，同时它也在进化成多种变异株而引起新一轮疫情，该疫情造成的直接经济影响也带来了不可逆转的世界性社会关系变化。

在新冠疫情刚开始爆发的几个月内，一些人被迫进入封闭的生活状态。疫情蔓延太快，使许多国家的医疗超负荷面对艰巨挑战，解释什么是新型冠状病毒，它是如何传播的，如何预防、检测以及治疗，成为了医疗、社会、政治等多个层面的需求。经过世界各国对此付出的不懈努力，现在人类对这些问题至少已经有了部分答案。然而，我们对于新冠肺炎的病理机制和高度复杂的系统性功能紊乱所导致的持续性症状以及相关的长期身体损害等方面仍然了解甚少。

本次对抗新冠肺炎的全球性战役是面对一个看不见且具有高度适应能力的敌人——新型冠状病毒，目前已经在医疗技术包括在创纪录时间内突破性研发疫苗方面取得了重要进展，这对于未来对抗其它人畜共患的病毒性疾病十分有用。本次疫情也暴露了助长病毒传染的相关社会部署、政治决策、一些反社交行为等方面弱点，超越了通过科学方法控制的范畴，且目前依然是全世界疫情防控所要面对的重要威胁之一。我们现在依然面对着新冠肺炎综合症的诸多未知挑战，亟需开发新工具来测量、监控和缓解临床症状以及感染新冠病毒带来的长期影响。

新冠肺炎的急性和慢性症状

新冠肺炎的急性症状和病情发展已在多个人群中得到了很好的阐述。作为多以空气飞沫传播的 β-冠状病毒新类型，最常见的是通过呼吸方面严重危及生命。病害严重度和呼吸衰竭会因基础慢性病如糖尿病等加剧，这可能更容易发生在老年人群，但年轻人也会受到严重影响。然而，新冠肺炎综合症的其它系统性症状也可能在未出现非严重呼吸性相关症状时呈现常见疾病模式。新型冠状病毒感染的免疫反应影响多个器官，其中一些与引起中东呼吸综合征和严重急性呼吸综合征的相关冠状病毒感染症状类似，比如肝功能障碍、肾功能障碍、心血管疾病、嗅觉缺失和神经问题等。许多新冠肺炎患者难以全然康复，有相当比例的患者在数月甚至数年后依然会承受新冠肺炎综合征的困扰。

为什么分子表型组学是了解新冠肺炎的强大工具？

表型组学是对在整个生命活动中基因与环境相互作用的系统性研究。分子表型组学主要关注细胞或生物组织的化学和生化特征（如代谢物、蛋白质、转录因子等），以及它们在疾病发生、发展及恢复过程中如何呈现特异性变化。这对于了解新冠肺炎等突发性疾病的分子特征以及它们带来的系统性影响至关重要，需要通过深度的多参数检测来测量这些分子特征。代谢表型测量与代谢表型组学息息相关，所测量的多种代谢物代表着许多通路和化学分类，为个体疾病发展和病理状态提供全景式视野。

理解突发性疾病是一个临床和分子发现过程，所以我们致力于在与临床症状、疾病发展及身体对于疾病反应特征相关的多个信号通路里检测多种生化组分，强调以覆盖重要代谢通路和应用多种技术相结合，来探究患者个体疾病的多种生化特征。理想情况下，这类研究尽可能地对来自同一患者的样本进行研究，以通过数据整合技术来构建能够全面描述对于疾病系统性反应的综合多变量模型。这也有助于发现与疾病发展和预后相关的新的生物标志物。

从健康状态到新冠肺炎疾病状态的代谢是一个连续的过程

健康个体的疾病发生过程涉及长时间内一系列复杂的基因相互作用或初始急性事件，比如感染会迅速破坏体内稳态并改变生物体的功能和表型。这种分子表型变化的程度和速率还取决于个体基因与环境相互作用的历史，以及年龄、性别、种族、营养、免疫状态等。通过连续测量和监控个体代谢轨迹，结合参照对象年龄、性别、种族分布等方面所反映的群体初始代谢特征，可为疾病恢复过程提供参照信息，有助于量化疾病的发展情况和发现新的生物标志物。

图二 通过代谢表型研究新冠肺炎的流程

免疫代谢表型测量如何帮助我们理解新冠肺炎？

新冠肺炎是一种多器官和多系统疾病，具有复杂的症状和生化指标，本质上是一种免疫系统对病毒感染反应的系统性代谢疾病。其中，脂质、氨基酸代谢物以及其它小分子呈现明显变化，反映了新冠肺炎对肺、心血管、肌肉等方面的影响。新冠肺炎发展往往十分迅速，缺乏足够时间进行测试和干预改变疾病结果。代谢表型测量能够提供丰富深度的与信号通路和器官衰竭相关的系统性信息，因而早期代谢反应和免疫反应可能有助于预测和理解新冠肺炎综合征。

新冠肺炎研究中的分析因素、代谢窗口和生化发现

核磁共振（NMR）和质谱（MS）可用于新冠肺炎生物流体样本的代谢表型测量。在新冠肺炎早期研究中，采用样品加热方法（通常 56°C 下处理 30 分钟）灭活病毒。然而，这一过程不可挽回地改变了血浆的分子组成，通过变性或化学水解会使得生物标志物信息丢失，导致鉴定出了热处理产物而不是疾病本身标志物。

新冠肺炎疾病过程的不同光谱“窗口”可以揭示生化和病理过程的改变。血浆核磁共振为新冠肺炎的发病过程及其相互关系提供了新的代谢、糖蛋白和脂蛋白组学方面的信息，表明了这些因子存在于激活的免疫和代谢过程中。重症患者的血浆乳酸/丙酮酸比率可能很高，反映了外周血液氧合受损和肺功能低下。核磁共振方法同时观察到代谢物、脂蛋白和糖蛋白。α-1 酸性糖蛋白（甘氨酸）在新冠肺炎病患者血浆中明显升高，与高密度脂蛋白相关的磷脂等显著减少，而极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的许多成分显著升高。这个方法能够使我们更深入地了解新冠肺炎免疫与新陈代谢之间的相互作用。

质谱技术对于理解新冠肺炎复杂的生物化学过程很有帮助，可为核磁共振窗口提供高度互补的代谢信息。由于新冠病毒感染会引起可能会长期存在的多种神经副作用和表现，很可能与色氨酸-犬尿氨酸途径有关。这种个体代谢途径的异常有助于了解不同病理的发展，如新冠肺炎引起的心血管和神经方面问题，也还有助于了解新冠肺炎对脂质代谢的影响。

目前，通过新的核磁共振方法能够鉴定出用于医疗诊断的全新的生物标志物。通过这些方法，可基于免疫代谢特征区分新冠肺炎与其他轻度呼吸系统疾病，并通过样本制备方法标准化和交叉验证实现全世界实验室之间的数据比较和互补，为群体间准确可用的新冠肺炎生物标志物提供重要保障。

系统性新冠肺炎急性综合征、现象逆转和患者康复

值得注意的是，尽管肺病理学主导了新冠肺炎的实际症状和临床分类，但就其引起的潜在生化和免疫功能障碍而言，呼吸系统症状只是“冰山一角”。从临床角度来看，需要结合新冠肺炎患者的患病严重程度和呈现出的不同系统性功能障碍来仔细考虑其系统性特征，从而进行评估、管理和长期治疗。

关于新冠病毒引起的深度代谢扰动，与我们理解新冠肺炎恢复过程和急性综合征的个性化评估指标息息相关。只有当个体生化特征较于急性期的系统性扰动恢复基本正常时，才被认为是“完全恢复”。这种正常化过程实际上与疾病现象转化时是相反的，我们将这一过程称为现象逆转并通过代谢来测量。这个现象似乎在个体之间高度可变，包括从完全恢复到部分恢复或不恢复，并具有免疫驱动的长期生化效应影响。

因此，将个体代谢参数用作现象逆转指标，可在整个急性后期人群队列中基本逆转或不逆转，而其中的一些变化将不可避免地影响患病个体的长期疾病风险。对于具有轻度症状的非住院患者而言，也可能在疾病急性期数月后出现多种症状，包括慢性疲劳、关节疼痛、嗅觉缺失和多种神经症状。无症状和有症状的新冠肺炎后患者之间存在系统性代谢差异。

全球新冠病毒感染人数近 1.7 亿(截止原文作者提交论文时间)，这对于个体和群体都可能具有长期影响，是巨大的医疗保健负担和经济负担。因此，在感染人群中开展大规模的代谢和临床随访研究，评估新冠肺炎急性后期综合征的发病几率和对个体的代谢影响，将有助于患者管理和长期症状的缓解。代谢表型测量已被研究证实在测量和监控包括新冠肺炎在内的多种疾病的系统性病理过程中非常有效，应该被列为全世界抵抗新冠肺炎斗争中分子研究和大规模筛选的重要工具。

Molecular Phenomic Approaches to Deconvolving the Systemic Effects of SARS-CoV-2 Infection and Post-acute COVID-19 Syndrome 

Abstract: 

SARS COV-2 infection causes acute and frequently severe respiratory disease with associated multi-organ damage and systemic disturbances in many biochemical pathways. Metabolic phenotyping provides deep insights into the complex immunopathological problems that drive the resulting COVID-19 disease and is also a source of novel metrics for assessing patient recovery. A multiplatform metabolic phenotyping approach to studying the pathology and systemic metabolic sequelae of COVID-19 is considered here, together with a framework for assessing post-acute COVID-19 Syndrome (PACS) that is a major long-term health consequence for many patients. The sudden emergence of the disease presents a biological discovery challenge as we try to understand the pathological mechanisms of the disease and develop effective mitigation strategies. This requires technologies to measure objectively the extent and sub-phenotypes of the disease at the molecular level. Spectroscopic methods can reveal metabolic sub-phenotypes and new biomarkers that can be monitored during the acute disease phase and beyond. This approach is scalable and translatable to other pathologies and provides as an exemplar strategy for the investigation of other emergent zoonotic diseases with complex immunological drivers, multi-system involvements and diverse persistent symptoms.

论文作者简介

Jeremy Nicholson

英国皇家医学科学院院士，澳大利亚莫道克大学健康科学副校长，澳大利亚国家表型中心的执行主任，国际人类表型组研究协作组（IHPC）发起人之一，Phenomics副主编，曾担任英国国家表型组中心主任。他建立了系统的代谢组学研究方法，开辟了全新的研究领域，被誉为“代谢组学之父”。通过谱学方法对生物质和细胞代谢产物进行检测、分析，建立了病理刺激、基因改造在时间尺度上对代谢行为影响的模型。Nicholson教授于1980年在伦敦大学获得生物化学博士学位。他发表了800多篇论文，被引用超过6.5万次，曾获英国皇家化学学会分析化学银奖及金奖、色谱学会银禧银奖、代谢组学学会终身荣誉会员、美国毒理学学会终身荣誉会员、中国科学院爱因斯坦教授等。

Phenomics期刊简介

Phenomics是一本新创的同行评审国际期刊，聚焦表型组学前沿研究，搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。

本期刊拥有强大的国际编委团队，复旦大学金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann院士、复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编，另有来自全球多国的三十多位著名科学家共同组成编委团队，以及四十多位青年科学家组成青年编委团队。

我们诚挚地邀请广大科研人员投稿！ 

Phenomics官网：https://www.springer.com/journal/43657

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文章来源：人类表型组计划公众号