一、文献解读

研究背景：

结核病（Tuberculosis, TB）作为全球致死率最高的感染性疾病之一，其防控面临多重耐药（MDR）与广泛耐药（XDR）菌株蔓延的严峻挑战。世界卫生组织数据显示，TB每年新增约1000万病例，导致150万人死亡，而传统直接督导短程化疗（DOTS）方案（含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）对耐药菌株疗效显著下降，亟需开发作用于新靶点的抗结核药物。近期发表于《Scientific Reports》的研究以结核杆菌细胞分裂蛋白FtsZ为靶点，通过计算药理学方法系统筛选50种新型1,2-二取代苯并咪唑衍生物，明确其作为FtsZ抑制剂的潜力，为抗结核新药研发提供关键理论依据与候选分子。

靶点FtsZ的生物学意义：

FtsZ蛋白是结核杆菌细胞分裂的核心调控因子，通过组装成“收缩环”驱动细菌缢缩分裂，是细菌增殖的“必需靶点”。与传统抗结核药物靶点（如InhA、KatG）相比，FtsZ不易产生耐药性，且人类细胞中无同源蛋白，具备高选择性优势。本研究选用FtsZ与GTP-γ-S的复合物晶体结构（PDB ID: 2Q1Y）作为对接靶点，该结构清晰呈现活性口袋构象，为分子对接提供可靠三维模型。

苯并咪唑衍生物的药理优势：

苯并咪唑类化合物是经典的“优势杂环骨架”，具有广谱药理活性，包括抗结核、抗菌、抗病毒等，且其结构易修饰、毒性低，已广泛应用于上市药物。研究表明，1,2-二取代苯并咪唑衍生物可通过特异性结合FtsZ活性口袋抑制其功能，但此前缺乏“大样本筛选+系统ADME评估”的研究，难以明确其成药潜力。本研究正是针对这一空白，构建50种衍生物库进行系统性分析。

Discovery Studio多维度计算药理学技术：

1、靶点预处理

通过BIOVIA Discovery Studio 2021移除FtsZ（PDB ID:2Q1Y）结构中的水分子与天然配体GTP-γ-S，补充氢原子后采用能量最小化（基于MMFF94力场）稳定构象，依据原GTP-γ-S结合位点定义活性口袋。设置对接活性位点中心坐标为x=-6.307、y=53.272、z=0.296，对接半径设为8。以结合能（kcal/mol）为核心指标，结合Discovery Studio可视化分析对接构象，重点关注氢键、疏水作用等关键分子间相互作用。同时，以异烟肼、对氨基水杨酸（PAS）为阳性对照，验证衍生物的结合优势。

2、In silico ADME评估

依据Lipinski五规则（分子质量<500 Da、logP<5、氢键供体≤5、氢键受体≤10）判断成药潜力，通过对比50种衍生物的结构差异（如取代基类型、位置）与对接分数、ADME参数的关联性，明确影响活性与成药性质的关键结构特征，为后续分子优化提供依据。

本文研究结果：高活性候选药与关键规律的发现

1. 分子对接结果：P32展现最优结合活性

50种1,2-二取代苯并咪唑衍生物的对接分数范围为-6.8~-9.6 kcal/mol，其中12种衍生物（如P9、P12、P20、P32）的结合能低于-8.5 kcal/mol，显著优于阳性对照（异烟肼：-5.5 kcal/mol；PAS：-4.7 kcal/mol）。  

化合物P32（2-OCOCH₃C₆H₄取代）表现最优，对接分数达-9.6 kcal/mol，其结合机制如下：氢键作用：P32的氧原子与FtsZ的Leu188(B)、Gln192(B)氨基形成2条特异性。氢键疏水作用：P32的苯环与Ala262(B)、Gly193(B)的疏水侧链形成稳定疏水口袋。构象适配性：P32分子完全嵌入FtsZ活性口袋，无明显空间位阻，整体构象能量最低。

2. ADME评估结果：多数衍生物具备成药潜力

药物相似性：92%的衍生物符合Lipinski五规则（0~1项规则违反），仅P46（(CH₂OH)₅取代）因分子质量>500 Da、氢键供体>5违反2项规则，排除为候选药；  

吸收性质：胃肠道吸收率普遍高于50%，其中P32吸收率达72.48%，PAS、异烟肼吸收率分别为80.17%、85.54%，说明衍生物口服生物利用度与临床药物相当；  

安全性与分布：所有衍生物均不穿透血脑屏障（BBB permeation: No），可避免中枢神经系统副作用；水溶性以“中等可溶性”为主，含羧基（如P4、P6）、羟基（如P5、P7）的衍生物水溶性更佳。

3. SAR分析：明确结构优化方向

通过结构-活性/性质关联分析，总结出3条关键规律：  1,2-二取代苯并咪唑核心为必需骨架：破坏该核心（如移除2位取代基）会导致对接分数下降2~3 kcal/mol，说明核心结构是与FtsZ活性口袋结合的基础；  电负性取代基增强活性：苯环引入Cl、Br等电负性基团可增强疏水作用，提升结合能（如P15、P21对接分数分别为-7.8、-8.0 kcal/mol），但过量会降低水溶性；  乙酰氧基为最优取代基：含-OCOCH₃的衍生物（如P32）在结合活性（-9.6 kcal/mol）、胃肠道吸收（72.48%）、水溶性（中等）间达到最佳平衡，是后续结构优化的首选取代基。

研究与讨论

1、研究的创新点与学术价值

首次建立“大样本1,2-二取代苯并咪唑衍生物+ADME指导的FtsZ抑制剂筛选”范式，相比此前研究，如Dhameliya et al. 2022仅对接无ADME评估、Rode et al. 2020样本量不足，结果更具成药指导意义。 P32等衍生物兼具高FtsZ结合活性与优良药代性质，为抗结核新药研发提供直接候选分子。明确的SAR规律为苯并咪唑类FtsZ抑制剂的结构优化提供“可复制、可推广”的理论依据。

2、研究局限与未来方向

本研究为计算药理学研究，存在一定局限：计算预测结果需通过体外抑菌实验（如MIC测定）验证衍生物对结核杆菌的实际抑制活性，再通过体内动物实验评估安全性与药效。未来可基于SAR规律进一步修饰P32结构（如在苯环引入1个羟基），平衡活性与水溶性，提升成药潜力。

3、结论

本研究通过分子对接、ADME评估与SAR分析，证实1,2-二取代苯并咪唑衍生物是潜在的FtsZ抑制剂，其中化合物P32因最优结合活性（-9.6 kcal/mol）与优良药代性质，成为抗结核新药研发的核心候选分子。研究构建的计算筛选流程与SAR规律，为抗结核药物的高效研发提供了重要参考，也为苯并咪唑类化合物在抗感染领域的应用拓展了新方向。

为什么选择Discovery Studio？

1. Discovery Studio提供一整套同源建模的工具，使用DS，可以轻松完成所有的同源建模过程，包括模板识别、序列比对、自动建模、模型的评估与优化；

2. Discovery Studio中同源建模工具可以预测多种类型生物大分子的结构，包括：球蛋白、抗体、跨膜蛋白等；

3. Discovery Studio中同源建模的核心程序是MODELER，该算法非常经典，目前已发表成百上千的学术文章，学术结果遍布各类杂志，引用率极高；

4. Discovery Studio中分子动力学模拟采用的是经典而强大的CHARMm计算引擎及CHARMm系列力场；

5. Discovery Studio中分子动力学模拟结果可以进行完整便捷的模拟轨迹分析；

6. Discovery Studio中分子动力学模拟可研究对象丰富不单一，如蛋白质、核酸、多糖、多肽、药物小分子以及相应的复合物的模拟；

7. Discovery Studio中分子动力学模拟涵盖领域广泛，如生命、材料等学科。

8. Discovery Studio应用广泛，操作简便，图形化界面十分友好，结果易于分析。

参考文献：Sonwane, P.N., Kumbhare, M.R. Molecular docking and pharmacokinetics of benzimidazole-based FtsZ inhibitors for tuberculosis. Sci Rep 15, 35270 (2025).

二、软件问题咨询

点击下方链接，可对相关软件问题进行咨询。

https://mp.weixin.qq.com/s/y4FHVAGPyoN8q2f-sPcSfA

End