干细胞疗法，就像一位"万能医生"，有望治愈从阿尔茨海默病到癌症等多种顽疾，为无数患者带来新生！GMP 小分子，一位绝佳的"辅助者"今天让我们一起探索下 GMP 小分子在干细胞疗法中的应用吧！

2025 年 1 月初，MIT Tech Review 公布了被认为最有潜力的十大突破性技术，涉及科技、生物和医疗等各个方面，被认为是在未来几十年内可以重新定义未来的技术。其中，干细胞疗法因其有望治愈多种疾病 (神经退行性疾病、糖尿病、癫痫、癌症、心力衰竭和眼部疾病等) 的巨大潜力而备受瞩目^[1]!

干细胞治疗即诱导干细胞分化为各种类型的成体细胞 (如神经细胞，胰岛细胞)，移植进入人体特定部位替换病变的细胞发挥功能，达到治疗疾病的目的。早期使用病毒转导系统引入重编程因子，存在致癌风险，且重编程效率低。相比之下，小分子化合物可以弥补这些缺陷，具有易于使用且方便，作用快，稳定性好，成本低，过程可控，安全性高等优势，并且可以通过药物化学进一步修改单个分子以增加效力、安全性或稳定性。这些属性使小分子在干细胞治疗和再生医学发展中展现了巨大前景。

图 1. 小分子化合物在干细胞疗法中的应用^[2]。

GMP (Good Manufacturing Practice) 是药品生产和质量管理的基本准则。GMP 小分子化合物是细胞疗法生产中的辅助试剂，可用于干细胞的重编程、扩增和分化，但不会出现在最终产品中，保证细胞治疗的安全性。

小分子化合物 JNKIN8、CHIR99021、DZNep 等诱导人类体细胞化学重编程为多能干细胞 (hCiPSC)，将诱导时间从约 50 天大大缩短到最短 16 天，VTP50469 和 CX4945 等的组合可将重编程效率从 0.016% 显著提高到 8.75%。

图 2. 小分子化合物诱导人类体细胞重编程为 hCiPSC^[3]。

小分子化合物 SB-431542、LDN193189、XAV-939、SU 5402、DAPT 和 Mirdametinib (PD0325901) 可以加速诱导干细胞定向神经分化，在分化第 16 天即可诱导产生具有功能性电生理特性的有丝分裂后皮质神经元。

图 3. 小分子化合物诱导定向神经分化^[4]。

小分子化合物还可以诱导成体细胞转分化，LDN193189 和 CHIR99021 协同作用从培养的星形胶质细胞中诱导生成成熟的神经元。

图 4. 小分子化合物诱导成体细胞转分化^[5]。

除了基础研究，在细胞治疗中，已经有小分子化合物 (Y-27632 、Valproic acid (VPA)、RepSox、IWP-2、Retinoic acid、Liothyronine、TTNPB、DMH-1、Linifanib (ABT-869)、ISX-9 等) 诱导多能干细胞 (CiPSC) 治疗 Ⅰ 型糖尿病的实例报道。通过在腹部前直肌鞘下自体移植化学诱导的多能干细胞来源的胰岛 (CiPSC 胰岛) 治疗 Ⅰ 型糖尿病，患者在移植后 75 天开始实现持续的胰岛素独立。患者的目标血糖范围时间从基线值的 43.18% 增加到移植后第 4 个月的 96.21%，同时伴有糖化血红蛋白下降，糖化血红蛋白是非糖尿病水平的长期全身血糖水平的指标。此后，患者呈现出稳定的血糖控制状态，目标血糖范围时间 >98%，糖化血红蛋白在 5% 左右。1 年后，临床Ⅰ期实验数据显示患者恢复了不依赖外源性胰岛素的血糖控制，证明了 GMP 小分子在细胞治疗中的作用和应用前景。

图 5. 化学诱导多能干细胞来源的胰岛细胞治疗Ⅰ型糖尿病^[6]。

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[1] https://www.technologyreview.com/2025/01/03/1109178/10-breakthrough-technologies-2025/

[2] Ao A, et al. Regenerative chemical biology: current challenges and future potential. Chem Biol. 2011 Apr 22;18(4):413-24. 

[3] Liuyang S, et al. Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming. Cell Stem Cell. 2023 Apr 6;30(4):450-459.e9. 

[4] Qi Y, et al . Combined small-molecule inhibition accelerates the derivation of functional cortical neurons from human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol. 2017 Feb;35(2):154-163. 

[5] Tan Z, et al. Small molecules reprogram reactive astrocytes into neuronal cells in the injured adult spinal cord. J Adv Res. 2024 May;59:111-127. 

[6] Wang S, et al. Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient. Cell. 2024 Oct 31;187(22):6152-6164.e18.