引言

阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 是最常见的神经退行性疾病，典型病理特征包括β-淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积、Tau蛋白异常磷酸化、神经炎症以及神经元丢失。近年来，科学界的目光逐渐从神经元本身，转向了曾经被认为是“配角”的星形胶质细胞，这种在大脑中数量最多的胶质细胞，正在被重新认识为AD进程中的关键参与者。星形胶质细胞不只是神经元的“后勤兵”，它们深度参与能量代谢、神经递质循环、氧化应激调控和炎症反应。一旦这些细胞的功能出现紊乱，整个神经网络都将难以维持稳态。那么，当面对Aβ毒性时，AD患者的星形胶质细胞在代谢层面是否与健康人的细胞表现出不同？这些差异是否可能成为早期诊断或干预的新突破口？

为了探讨这些问题，来自意大利佛罗伦萨大学的Leonardo Tenori博士及其研究团队在 Metabolites 期刊上发表了一项研究。他们开发了一套基于核磁共振 (NMR) 技术的代谢组学分析方案，首次系统性地比较了来自健康供体和AD患者的原代星形胶质细胞，在Aβ1-42处理前后的细胞内 (endo-) 与细胞外 (exo-) 代谢组变化。这项研究不仅建立了一个高效、可重复的实验体系，也为揭示AD背景下星形胶质细胞的代谢重编程提供了初步线索。

研究过程与结果

研究团队以6名健康供体和5名AD患者的原代星形胶质细胞为研究对象，分别设立对照组和Aβ1-42寡聚体处理组。在处理5天后，收集细胞裂解液与条件培养基，并进行600 MHz NMR分析。借助优化的样品前处理流程和谱图采集方法，研究人员成功鉴定并定量了细胞裂解液中的40种代谢物，以及条件培养基中的33种代谢物 (如图1和图2所示)。

图1. 从细胞培养、Aβ处理、样品收集到NMR分析与数据处理的完整实验流程。

图2. 细胞裂解液¹H NMR谱图。

初步分析显示，Aβ1-42处理诱导了星形胶质细胞的多项代谢变化。尽管受限于样本量，部分差异未通过多重检验校正，但有几大趋势仍值得关注。

能量代谢受损：在AD和健康供体来源的星形胶质细胞中，Aβ处理均导致磷酸肌酸水平下降。作为细胞能量缓冲系统的关键组分，磷酸肌酸的减少可能反映出线粒体功能受损或能量代谢压力升高。

抗氧化能力差异：仅在AD来源的星形胶质细胞中观察到β-丙氨酸水平显著降低。β-丙氨酸是合成肌肽的前体物质，而肌肽具有抗氧化、抗糖化和抗炎等多重保护功能。这一变化提示，AD细胞在面对Aβ毒性时，其抗氧化防御系统可能更为脆弱。

TCA循环中间产物释放增加：在AD星形胶质细胞的培养基中，2-酮戊二酸、柠檬酸和甘氨酸水平明显升高。这种变化可能源于线粒体功能障碍或代谢通路紊乱，也反映出细胞试图通过外排代谢中间产物来维持胞内稳态的代偿性反应。

支链氨基酸的差异利用：在健康供体的星形胶质细胞中，Aβ处理后培养基中的亮氨酸和异亮氨酸水平显著下降，提示这些细胞可能通过增强摄取支链氨基酸来应对能量需求；而AD细胞中未见类似变化，或许意味着其代谢适应能力存在缺陷。

研究总结

本研究首次将NMR代谢组学技术应用于人类原代星形胶质细胞的细胞内与细胞外双室代谢分析，系统描绘了Aβ1-42处理对健康与AD来源细胞的不同代谢影响。尽管受限于样本量，相关发现尚需在大规模队列中进一步验证，但其在方法学上的创新性和所揭示的生物学现象仍具重要意义。研究主要强调了以下三点：

1. 代谢组学是窥探细胞功能状态的“快照”，能够灵敏捕捉疾病相关的代谢变化；

2. 星形胶质细胞的代谢重编程，或为AD早期病理进程中的重要环节；

3. NMR技术凭借其高重复性、非破坏性和定量能力，在神经退行性疾病研究中展现出广阔的应用前景。

未来，若能整合更丰富的临床信息 (如ApoE基因型、病程阶段、用药史等)，并扩大样本规模，这类代谢组学方法有望为AD的早期识别、分型干预和药物评估提供全新的工具支撑。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2218-1989/16/3/173

• Metabolites 期刊介绍

主编：Dr. Amedeo Lonardo, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Italy

Metabolites (ISSN 2218-1989) 是一个国际同行评审的代谢和代谢组学开放获取期刊。期刊致力于为研究代谢物与代谢相关的学者提供一个快速发表的平台，内容涵盖代谢组学、代谢生物化学、计算和系统生物学、生物技术和医学领域相关的代谢物以及代谢方面的研究。期刊在Web of Science 数据库Journal Citation Reports的Biochemistry and Molecular Biology分区中为2区。期刊5年 IF 为4.1。

2024 Impact Factor：3.7

2025 CiteScore：8.1

Time to First Decision：16.7 Days

Time to Publication：40 Days

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/metabolites

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