• 文章导读

RNA病毒感染后，病毒RNA被RIG-I样受体 (RLRs) 识别，与锚定在线粒体外膜上的病毒诱导信号接头蛋白VISA (又名MAVS、IPS-1) 的CARD结构域发生相互作用，触发固有免疫应答 (Innate Immune Response)。VISA的活性受到严格调控，其异常激活或抑制会导致免疫疾病或感染失控。关于由VISA介导的先天性抗病毒反应是如何受调控的，以及是否能够作为药物开发的靶点来对抗由RNA病毒感染所引发的疾病，这些都有待进一步研究。

2026年1月，武汉大学李密、舒红兵研究组在 Pathogens 期刊发表了题为“Physalin F Promotes AFG3L2-Mediated Degradation of VISA/MAVS to Suppress Innate Immune Response to RNA Virus”的研究文章，首次发现天然化合物Physalin F能够通过直接结合并激活线粒体蛋白酶AFG3L2，促进先天免疫信号通路中的关键接头蛋白VISA/MAVS的降解，从而抑制宿主对RNA病毒的先天免疫反应。该研究不仅揭示了一种全新的RLR信号通路负调控机制，也为治疗由RNA病毒引起的过度免疫反应相关疾病提供了新的潜在药物靶点。

Physalin F-AFG3L2抑制RNA病毒固有免疫应答

• 研究过程与结果

为了鉴定固有免疫应答的天然小分子抑制剂，作者设计了一种高通量功能性筛选方法，从一个包含903种来源于植物、微生物等天然小分子化合物库中，寻找能够抑制RNA病毒 (如仙台病毒) 诱导的抗病毒效应基因表达的活性分子。通过系统性的筛选，一种来源于灯笼果的环状多氧甾体类天然产物，Physalin F在多种人源细胞系、小鼠原代免疫细胞以及小鼠体内模型实验中，均显示出抑制RNA病毒触发的先天免疫信号的活性。

在原代小鼠细胞系和小鼠实验中，Physalin F抑制RNA病毒诱导的固有免疫应答 (原文图2)

接下来，作者通过有限蛋白酶解耦合质谱 (LiP-MS) 和细胞热转移实验 (CETSA)，鉴定出线粒体m-AAA蛋白酶AFG3L2是Physalin F的直接结合靶点。

鉴定AFG3L2为Physalin F的作用靶点 (原文图3)

作者进一步探究并验证了 AFG3L2 能够通过Physalin F来抑制先天性抗病毒信号传导，并通过实验探索了其中的作用机制。AFG3L2在生理条件下持续降解位于线粒体外膜的先天免疫信号枢纽蛋白VISA，以维持其基础水平，防止自身免疫激活。Physalin F结合AFG3L2后，增强其蛋白酶活性，从而加速VISA的降解，进而抑制由RIG-I样受体介导的整个下游抗病毒信号通路。敲低AFG3L2会增强抗病毒信号并升高VISA蛋白水平；而过表达AFG3L2则抑制信号。更重要的是，AFG3L2的蛋白酶活性缺失突变体无法介导VISA降解和Physalin F的抑制作用，证明了其蛋白酶活性的关键作用。

Physalin F通过靶向AFG3L2负反馈调节先天抗病毒反应 (原文图4)

AFG3L2通过降解VISA负反馈调节抗病毒先天免疫 (原文图5)

最后，结合作者过往研究成果，通过构建三种AFG3L2截断体，精确定位Physalin F结合域及功能关键位点，发现Physalin F结合于AFG3L2的锌金属蛋白酶结构域，具体位于氨基酸739-750区域。

AFG3L2中physalin F位点的定位 (原文图6)

• 研究总结

本文聚焦于RNA病毒触发的先天免疫反应调控机制，是一项从现象到机制、从靶点发现到功能验证的系统性工作。研究团队从903种天然小分子化合物中，通过高通量筛选发现Physalin F (来源于灯笼果的环状多氧甾体) 能显著抑制仙台病毒诱导的I型干扰素表达。进一步机制研究揭示，Physalin F通过直接结合线粒体m-AAA蛋白酶AFG3L2 (位于线粒体内膜)，增强其蛋白酶活性，从而加速先天免疫信号枢纽蛋白VISA/MAVS的降解。

该研究首次提出AFG3L2介导的VISA降解是RLR通路的生理性负反馈机制，发现了一条全新的免疫负调控通路，为理解免疫稳态调控提供了新视角，同时为开发基于天然产物的免疫调节剂奠定了理论基础，指出了潜在的药物研发新方向。

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2076-0817/15/1/74

• Pathogens 期刊介绍

主编：Hinh Ly, University of Minnesota, Saint Paul, USA

期刊涵盖有关病原体和病原体与宿主相互作用的所有方面研究，为该领域提供前沿的学术交流平台。期刊已经被 Scopus、SCIE (Web of Science)、PubMed、PMC 、MEDLINE 等数据库收录。

2024 Impact Factor：3.3

2024 CiteScore：6.8

Time to First Decision：14.1 Days

Acceptance to Publication：2.6 Days

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/pathogens