V类 (V-剂) 是一类高毒性的有机磷神经毒剂，品系多样且多数未被充分研究，其中部分未列入《化学武器公约》清单。鉴于化学恐怖袭击的风险，掌握这些化合物的毒性与物理特性对扩散评估和对策制定至关重要。但逐一实验测定大量化合物既耗时又涉及伦理问题，因此计算毒物学成为快速筛查急性毒性 (口服半数致死量) 与物性的一种重要替代路径。本研究旨在评估若干常用的计算毒物学工具 (TEST、ProTox-II、VEGA、pkCSM) 对不同V-剂口服急性毒性预测的可靠性，并用TEST进一步评估V-剂的物理化学性质(密度、表面张力、粘度、蒸气压)。

图1. V型神经毒剂的分类

研究过程与结果

文章选取涵盖V-剂不同亚类的一系列代表化合物，采用TEST (版本5.1.2)、ProTox-II、VEGA及pkCSM对口服急性毒性 (以mg·kg^-1表示的口服半数致死量) 进行预测，并将预测值与可获得的实验大鼠口服口服半数致死量或其他已报道毒性数据进行比较。TEST提供三种预测策略 (共识、层次聚类、最近邻)，本文以共识结果为主要比较依据；ProTox-II、VEGA和pkCSM分别作为在线/独立QSAR/ADMET平台参与比较。总体发现是，所有工具在多数学物上倾向低估V-剂的毒性，且在引入较大、体积复杂的取代基时预测误差尤为显著。

以具体实例说明预测偏差：TEST对VX的共识预测为1.95mg·kg^-1，而已报道的VX口服半数致死量为0.085mg·kg^-1，存在约23倍的低估。对同属的EA-1728，TEST的预测与实验值之比达到极高倍数 (文中报告约105.7倍的低估)。当分子引入大体积或立体位阻较大的取代基时，例如VP (以环烷基取代基为例)，TEST将其预测为近乎低毒 (预测口服半数致死量为数千mg·kg^-1)，与已知的高毒性结论明显不符。类似情况在EA-3148、EA-1576及其它较复杂结构的V-剂上也被观察到；TEST有时甚至将某些已知高毒性化合物的预测值降至农药或低毒类别之下，误导性较强。

ProTox-II在一类磷酰硫胆碱衍生物上多次给出相同的预测值 (例如多种化合物被统一预测为1mg·kg⁻¹)，但对含体积较大有机基团的V-剂也严重失准 (对cis/transVP均预测为9333mg·kg^-1，远高于实际毒性)，且不能区分某些立体异构体 (E/Z) 之间已知的毒性差异。pkCSM的预测在本文样本中更为极端，返回的大多数口服半数致死量估计值均大于5×10⁵mg·kg^-1，直接将这些高毒化合物归为“几乎无毒”范畴。VEGA的预测总体上与TEST和ProTox-II类似，亦存在对复杂取代基或立体化学差异识别能力不足的问题。综合这些工具的结果，文章认为无法通过简单共识来得到可靠的口服半数致死量估计，因为各平台在关键化合物上的偏差巨大且方向不一致。

表1. V型神经毒剂的大鼠口服半数致死量 (LD50) 预测值与实验值。

在物理化学性质的预测方面，文章主要使用TEST对密度、表面张力、粘度和蒸气压进行估算并与已报道实验数据对比。结果显示，TEST对密度、表面张力和蒸气压的预测在多数情况下与实验值接近，可作为物性预估的有用工具；但对粘度的预测偏差较大，误差显著，尤其是高粘性样品预测不稳定。此外，文中指出V-剂普遍为低挥发、油性液体，这与低蒸气压的预测一致，提示它们在暴露途径上以经皮接触为主要风险。鉴于上述预测局限，文章强调应谨慎解读计算毒物学给出的口服毒性数据，尤其是在用于安全评估或对策制定时。

表2. V型神经毒剂的预测和实验物理性质。

研究总结

文章得出结论：目前常用的计算毒物学平台 (TEST、ProTox-II、VEGA、pkCSM) 在对V-剂口服急性毒性进行预测时普遍存在显著低估，且对含大体积或特殊取代基的化合物、以及立体异构体间的毒性差异识别能力不足。因此，单独依赖这些工具来评估V-剂的毒性具有较大风险，必须谨慎使用。另一方面，TEST在预测若干物理化学性质 (密度、表面张力、蒸气压) 方面表现较好，可用于扩散与暴露情景的初步评估。为提高预测可靠性，文章建议开展有代表性V-剂的实验毒性研究以建立多样化的数据库，从而推动开发针对性更强的QSAR/机器学习模型；同时，鉴于V-剂以经皮暴露为主，亟需发展能够预测经皮毒性的工具或采用替代生物学指标 (例如AChE抑制活性) 作为标准化输入，以在减少动物试验的前提下改进风险评估方法。

原文出自 JoX 期刊：https://www.mdpi.com/2039-4713/13/4/39

JoX 期刊介绍

主编：François Gagné, Aquatic Contaminant Research Division, Canada

期刊主题涵盖异型生物质毒素、异型生物质药理学、环境有害异物、内分泌干扰物、氧化应激、抗生素、生物标记物、纳米粒子、塑料微粒、农药、除草剂。期刊现已被Scopus、ESCI (Web of Science)、PubMed等数据库收录。

2024 Impact Factor：4.4

2024 CiteScore：6.0

Time to First Decision：27.6 Days

Acceptance to Publication：2.9 Days