确定可用于阿尔茨海默病 (AD)治疗药物的潜在新型生化机制是目前研究的重点。基于淀粉样蛋白治疗方法的局限性又进一步激发了这一研究。

氨基酸代谢，特别是色氨酸代谢，有可能成为主要候选药物和可利用的替代生物分子靶点。色氨酸 (trp) 及其相关代谢物能够抑制参与β-淀粉样蛋白生物合成的各种酶，一种代谢物3-羟基邻氨基苯甲酸能够直接抑制神经毒性β-淀粉样蛋白寡聚化；然而，虽然某些trp代谢物具有神经保护作用，但其他代谢物 (如喹啉酸) 对神经元有直接毒性，并且本身可能导致AD。色氨酸代谢物还能够影响小胶质细胞和相关细胞因子，从而调节引发AD促炎细胞毒性的神经炎症和神经免疫因子。另外，色氨酸和各种代谢物 (包括褪黑激素) 是睡眠调节剂，睡眠障碍是AD发展的重要风险因素。

因此，色氨酸生物化学在AD中的参与是多因素的，并且在持续探索AD疗法中提供了大量可用药靶点。

研究背景

从全球角度来看，痴呆症是一场不断演变的医疗危机，痴呆症风险与年龄密切相关。阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆症类型，占所有诊断的70%以上。阿尔茨海默病的传统定义是存在β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块和tau神经原纤维缠结，同时伴有脑容量减少。其治疗方法通常针对与Aβ和tau错误折叠和聚集相关的神经毒性蛋白质病；然而，到目前为止，这种方法的实用性有限。因此，寻找替代的可用药物治疗的生化途径是AD研究领域的一项持续研究重点。氨基酸代谢途径正在成为AD病理学中众多分子参与者中潜在的重要参与者，其中色氨酸代谢是领跑者。

综述概要

• 色氨酸代谢

血清素通路是两条通路中占主导地位较低的一条，负责生成5-HT神经递质。在该通路中，色氨酸首先被色氨酸羟化酶 (TPH) 羟基化为5-HTP，然后被芳香酸脱羧酶 (DDC) 脱羧为5-HT (图1)。

图1.色氨酸转化为血清素。

中枢神经系统中的犬尿氨酸代谢遵循两条途径：星形胶质细胞在犬尿氨酸氨基转移酶的催化下将犬尿氨酸 (KYN) 转化为犬尿酸 (KYNA)，而小胶质细胞通过犬尿氨酸单加氧酶 (KMO) 将犬尿氨酸转化为3-羟基犬尿氨酸 (3-HK)。3-HK转化为3-羟基邻氨基苯甲酸 (3-HAA)，然后转化为喹啉酸 (QUIN)，最终分解为烟酰胺 (图2)。

图2.关键犬尿酸代谢物的结构。

• 色氨酸与阿尔茨海默病的发病机制

老年痴呆症中的色氨酸和蛋白质病：色氨酸和色氨酸代谢物能够通过与各种酶 (包括α-分泌酶和脑啡肽酶) 相互作用以及直接与Aβ本身相互作用，以潜在有益的方式调节Aβ生化过程。

色氨酸和AD患者的睡眠障碍：由于色氨酸是褪黑激素合成的先决条件，血浆色氨酸水平对睡眠质量和持续时间有显著影响。色氨酸补充剂或促进色氨酸摄取增加的饮食对睡眠开始、持续时间和质量有积极影响。这种与睡眠神经化学的联系可能是色氨酸和AD之间复杂关系的一部分。

色氨酸和犬尿酸与AD中的神经毒性：色氨酸转化为犬尿氨酸占所有色氨酸分解代谢的95%以上。犬尿氨酸随后可转化为神经保护化合物KYNA，随后通过邻氨基苯甲酸 (AA) 或3-羟基-L-犬尿氨酸 (3-HK) 代谢为3-羟基邻氨基苯甲酸 (3-HAA)。3-HAA随后分解为吡啶甲酸 (PIC) 或喹啉酸 (QUIN)，后者是NAD+的前体。许多此类分解产物都具有神经活性：AA、3-HAA和KYNA通常被认为具有神经保护作用，而3-HK和QUIN通常被认为具有神经毒性。这使得犬尿酸通路 (KP) 在AD等神经退行性疾病的研究中尤为引人注目。

色氨酸和AD中的神经炎症：“Alternatively”激活的小胶质细胞被称为M2激活，而“Classically”激活的小胶质细胞则被重新命名为M1激活。鉴于M1/M2极性分布对AD发病机制的潜在重要性，影响该比率的因素至关重要。色氨酸代谢物有能力发挥这一作用。

色氨酸和AD中的先天性自身免疫：高通量筛选表明色氨酸代谢物是设计针对AD的两种免疫病理和蛋白质病理的假定治疗剂的单一分子平台。

研究总结

色氨酸代谢在CNS生物化学中起着重要作用。随着脑病炎症理论在科学论述中变得更加突出并与对小胶质细胞在受损大脑中的作用的新理解相协同，trp代谢的犬尿酸方面尤其令人感兴趣。然而，trp及其代谢物可能通过多种生物分子途径促进AD进展。色氨酸及其相关代谢物能够抑制参与β-淀粉样蛋白生物合成的各种酶，其中一种代谢物3-羟基邻氨基苯甲酸能够直接抑制β-淀粉样蛋白寡聚化。虽然某些色氨酸代谢物具有神经保护作用，但其他代谢物 (如喹啉酸) 具有神经毒性，可能导致AD进展。色氨酸代谢物还能够影响小胶质细胞和细胞因子，从而调节引发AD促炎细胞毒性的神经炎症和神经免疫因子。另外, 色氨酸和各种代谢物 (包括褪黑激素) 是睡眠调节剂，睡眠障碍是AD发展的重要风险因素。因此，色氨酸生物化学在AD中的参与是多因素的，并且在持续寻求AD疗法中提供了大量可用药靶点。

原文出自 Brain Sciences 期刊：https://www.mdpi.com/journal/brainsci

阅读英文原文：https://www.mdpi.com/2124924

Brain Sciences 期刊介绍

主编：Stephen D. Meriney, University of Pittsburgh, USA

期刊主要发表神经科学研究领域相关的论文，涵盖但不限于认知神经科学、发育神经科学、分子与细胞神经科学、神经工程学、神经影像学、神经语言学、临床神经科学、系统神经科学、理论与计算神经科学、环境神经科学、教育神经科学、行为神经科学等多个分类和领域。

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