原文出自Pharmaceutics期刊：

Xiao, F.; Cheng, Y.; Wang, J.-R.; Wang, D.; Zhang, Y.; Chen, K.; Mei, X.; Luo, X. Cocrystal Prediction of Bexarotene by Graph Convolution Network and Bioavailability Improvement. Pharmaceutics 2022, 14, 2198. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14102198

文章导读

贝沙罗汀 (Bexarotene， BEX) 于1999年被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤 (Cutaneous T-Cell Lymphoma, CTCL)，但其水溶性较差，导致生物利用度低，从而限制了临床应用。因此，开发具有更高生物利用度的新型BEX固体形式是非常重要的研究议题。药物共晶具有改变活性药物成分 (Active Pharmaceutical Ingredients, API) 的物理和化学性质的潜力，基于机器学习的方法在多晶型和共晶预测方面得到了广泛的应用。基于此，中国科学院上海药物所梅雪锋和罗小民团队在Pharmaceutics上发表了相关研究论文，开发了一种基于图卷积网络的深度学习模型 (CocrystalGCN)，用于BEX共晶的虚拟筛选，并进行了实验验证。实验结果表明，该预测模型可以有效地指导共晶设计，并且可以通过共晶策略解决水不溶性药物的吸收问题。

研究内容

本文对BEX共晶体进行了虚拟筛选，并对筛选结果进行了实验评价。研究人员开发了基于GCN的深度学习模型，从109个候选配体中筛选出前30个配体，然后对这些配体进行了实验评估。通过DSC、TG、FTIR、XRPD、SCXR等手段对共晶[BEX+吡嗪]、[BEX+2,5-二甲基吡嗪]、[BEX+异烟酸甲酯]和[BEX+异烟酸乙酯]进行了表征，并进行了溶解度和粉末溶出实验。此外，研究人员还选择性地挑选了可食用共晶BEX-吡嗪和BEX-2,5-二甲基吡嗪用于大鼠的药代动力学研究。

图1. CocrystalGCN架构图

研究结果

实验成功获得了BEX-吡嗪、BEX-2,5-二甲基吡嗪、BEX-异烟酸甲酯和BEX-异烟酸乙酯的共晶，并通过单晶X射线衍射确定晶体结构。本文利用粉末X射线衍射、差示扫描量热法和热重分析来表征这些多组分形式，所有共晶均表现出优于母体药物的溶解度和溶出度 (图2)。此外，BEX-吡嗪和BEX-2,5-二甲基吡嗪的药代动力学研究表明，其血浆暴露量分别是市售BEX粉末的1.7和1.8倍。

图2. (a) BEX和共晶的平衡溶解度。 (b) BEX和共晶在pH 6.8缓冲液中的粉末溶出结果。缓冲溶液中加入0.05% CTAB作为乳化剂。

图3. BEX和共晶在大鼠中的药代动力学特征

总结与讨论

本实验收集了一个包含8016个正样本和8016个负样本的平衡数据集，利用最佳CocrystalGCN模型对BEX的共晶进行了虚拟筛选。通过将虚拟预测和实验筛选相结合，成功获得四种新的BEX共晶。本文研究了BEX不同固体形式的粉末衍射和热行为，并阐明了单晶结构中的分子间相互作用。所有共晶在缓冲溶液中均表现出优于母体BEX的溶解度和溶出性能。本研究的最大贡献在于为整合虚拟预测和实验筛选以发现水不溶性药物的新型共晶提供了良好的范例。

Pharmaceutics期刊介绍

主编：Yvonne Perrie, University of Strathclyde, UK

期刊领域涵盖生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、药物靶向、药代动力学、纳米医学、药物遗传学、药物基因组学、药效学等。

2021 Impact Factor：6.525

2022 CiteScore：6.9

Time to First Decision：15.8 Days

Time to Publication：39 Days